Feocromocitoma

Il feocromocitoma è un tumore producente catecolamine che colpisce la midollare del surrene.  Fa parte della categoria dei paragangliomi, neoplasie che originano dalle cellule cromaffini del sistema nervoso simpatico e parasimpatico (presenti oltre che nella midollare del surrene anche nei gangli simpatici paravertebrali, nei gangli simpatici mediastinici e nell’organo dello Zuckerkandl situato a livello della biforcazione aortica). L’incidenza è stimata in 2-8 casi per milione di persone per anno ed in 1 caso su  mille tra gli ipertesi. Il termine feocromocitoma si riferisce al colore scuro causato, in immunofissazione in cromaffina, dall’ossidazione delle catecolamine. 

Per comodità mnemonica, può essere utile ricordare che, in linea di massima, il feocromocitoma segue la cosiddetta regola del 10: il 10% dei feocromocitomi è bilaterale, Il 10% è extrasurrenalico, il 10% si presenta in forma familiare ed il 10% è maligno.

Il termine feocromocitoma maligno in genere è riservato a tumori con metastasi a distanza, che si riscontrano soprattutto a livello di polmoni, ossa o fegato, suggerendo una via di diffusione vascolare.

Circa il 30% dei pazienti con feocromocitoma o paraganglioma ha una sindrome ereditaria (in questo caso la diagnosi viene effettuata circa 15 anni prima rispetto alle forme sporadiche). Le principali sindrome associate comprendono:

·         Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) à quadro clinico caratterizzato da neuro fibromi multipli, macchie caffèlatte, lentigginosi ascellare e noduli di Lish a livello dell’iride. Il feocromocitoma è presente solo nell’1% dei pazienti con NF1

·         MEN 2A à neoplasia endocrina multipla caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma ed iperparatiroidismo

·         MEN 2B à neolasia endocrina multipla caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide e feocromocitoma, così come neuromi mucosi multipli, habitus marfanoide ed altri disordini dello sviluppo. Tipicamente non è presente iperparatiroidismo

·         Sindrome di von Hippel-Lindau (VHL) à malattia autosomica dominante che predispone allo sviluppo di emangioblastomi retinici e cerebellari, lesioni che possono formarsi anche a livello del tronco encefalico e del midollo spinale. Circa il 30% dei pazienti con sindrome di VHL manifesta un feocromocitoma, ma in alcune famiglie l’incidenza raggiunge addirittura il 90%

Quadro clinico: la sintomatologia può rivelarsi in modo tipico e completo oppure essere assai modesta ed il riscontro del tumore essere occasionale (incidentaloma); è quindi talmente variabile che il feocromocitoma viene spesso soprannominato “il grande mascheratore”. Tra i sintomi di presentazione, palpitazioni, cefalea e sudorazione profusa sono i più tipici, e costituiscono infatti una triade classica. La presenza di tutti e tre i sintomi in associazione cn ipertensione arteriosa rende probabile la diagnosi di feocromocitoma. Il segno clinico dominante è sicuramente l’ipertensione, episodica o stabile. Crisi di ipersecrezione di catecolamine possono essere precipitate da stimoli emotivi o ansiosi, interventi chirurgici, cambiamenti di posizione, palpazione, esercizio fisico, minzione e da diversi farmaci e possono portare a scompenso cardiaco, edema polmonare, aritmie ed emorragia intracranica. I principali segni e sintomi comprendono:

·         Cefalea

·         Sudorazione (per stimolo degli α-recettori)

·         Pallore (per stimolo degli α-recettori)

·         Ipertensione arteriosa (per aumento della gittata cardiaca e vasocostrizione periferica) e crisi ipertensive (talvolta la pressione basale può essere normale e addirittura si può presentare ipotensione ortostatica)

·         Cardiopalmo (per stimolo dei β₁-recettori)

·         Tachicardia

·         Flushing

·         Ansietà

·         Senso di morte

·         Tremori

·         Dolore toracico e/o addominale

·         Astenia

·         Nausea

·         Vomito

·         Perdita di peso

·         Dispnea

·         Intolleranza al caldo

·         Disturbi visivi

·         Vertigini

Diagnosi: la diagnosi si basa sull’evidenza di un eccesso di catecolamine tramite test biochimici e sulla localizzazione tumorale mediante tecniche di imaging

·         Test di laboratorio

o   Catecolamine e metanefrine

§  Catecolamine e metanefrine (loro residui metilati) risultano aumentate e sono fondamentali per la diagnosi (vanno dosate a livello urinario e plasmatico possibilmente in prossimità delle crisi). Un prevalente aumento dell’adrenalina suggerisce l’origine surrenalica, l’origine extrasurrenalica è invece suggerita da una produzione esclusiva di noradrenalina. Le forme maligne producono grandi quantità di dopamina, rendendo possibile il dosaggio del suo metabolita urinario l’acido omovanillico

o   Cromogranina A

§  Può essere utile per evidenziare la presenza di un tumore neuroendocrino e quindi confermare la diagnosi

·         Tecniche di imaging

o   TC e RM

§  Alcuni mdc utilizzati in TC possono provocare crisi ipertensive, pertanto è preferibile ricorrere alla RM (T2 pesata con gadolinio)

o   Scintigrafia con 131I-metaiodobenzilguanidina (MIBG)

§  Ad oggi è consigliata solo se c’è il sospetto di malignità per evidenziare eventuali metastasi

o   Scintigrafia con octreotide (octreoscan)

§  Ad oggi è consigliata solo se c’è il sospetto di malignità per evidenziare eventuali metastasi

Terapia: il trattamento è chirurgico. Di fondamentale importanza risulta tuttavia la terapia medica in preparazione all’intervento; essa prevede l’impiego di α-bloccanti ed eventualmente β-bloccanti, calcio antagonisti o ACE inibitori. Sebbene l’approccio chirurgico tradizionale consista nella laparotomia, la chirurgia endoscopica atraumatica è diventata la metodica di scelta.

Ipocorticosurrenalismo

L’ipocorticosurrenalismo è una condizione caratterizzata da ridotta o assente funzione della corteccia surrenalica. Si distinguono forme primarie, nelle quali la distruzione della ghiandola o il deficit enzimatico/recettoriale determina una carente produzione di glucocorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni; e forme secondarie e terziarie, nelle quali il difetto di stimolazione surrenalica da parte dell’ACTH determina prevalentemente un deficit di glucocorticoidi.

·         Ipocorticosurrenalismo primitivo: noto come malattia di Addison, è una rara patologia che colpisce maggiormente gli adulti tra i 30 ed i 50 anni. Presenta varie cause:

o   Forme distruttive

§  Autoimmune

-          È la causa più frequente ed interessa circa l’80% dei pazienti. Il meccanismo patogenetico alla base consiste nella produzione di autoanticorpi (spesso diretti contro enzimi coinvolti nella steroidogenesi come la 17α-idrossilasi e la 21-idrossilasi). È più frequente nel sesso femminile ed è spesso associata con altre malattie autoimmuni (diabete, disfunzioni tiroidee, vitiligine, insufficienza ovarica prematura ecc)

§  Tubercolare

-          In passato era la causa più comune, al giorno d'oggi è frequente nei paesi in via di sviluppo

§  Adrenoleucodistrofia 

§  Tumori primitivi o metastatici

§  Emorragie o infarti surrenalici

§  Malattie infiltrative

§  AIDS

o   Da difetti enzimatici della steroidogenesi

o   Da disgenesia surrenalica

§  Iperplasia surrenalica congenita

o   Da difetti recettoriali o postrecettoriali

§  Resistenza all’ACTH

§  Resistenza ai glucocorticoidi

o   Iatrogena

§  Chirurgia

§  Radiazioni

§  Farmaci

-          La pillola del giorno dopo (mifepristone) ha proprietà glicocorticoido-antagonista; il megestrol acetato, farmaco utilizzato nella terapia del carcinoma della mammella e dell’endometrio, è un progestinico che ha anche attività glicocorticoide

·         Ipocorticosurrenalismo secondario (ipofisi-correlato)

o   Malattie dell’ipofisi (tumori, traumi, malattie infilltrative)

o   Iatrogeno (chirurgia, radioterapia)

o   Deficit isolato di ACTH

·         Ipocorticosurrenalismo terziario (ipotalamo-correlato)

o   Malattie dell’ipotalamo

o   Iatrogeno (sospensione della terapia cortisonica)

§  I corticosteronici vanno sospesi sempre gradualmente in quanto l’assunzione cronica di un cortisonico può portare ad un blocco completo della produzione di ACTH che, per riprendersi, ci può mettere anche 3 settimane

o   Deficit di CRH

Fisiopatologia: a seconda dell’eziologia varia l’evoluzione del quadro clinico. Le forme idiopatiche o invasive hanno una progressione lenta e graduale, con mantenimento di una riserva surrenalica fino a quando la distruzione non raggiunge il 90% del tessuto ghiandolare (solo a questo punto si verifica il quadro completo di insufficienza surrenalica cronica). Eventi acuti che determinano la rapida distruzione della ghiandola comportano invece la rapida comparsa di insufficienza corticosurrenalica acuta o crisi addisoniana (quadro clinico drammatico).

Quadro clinico: per quanto riguarda le forme primarie, il deficit di cortisolo è il maggior responsabile del quadro sintomatologico del paziente eccetto che per le alterazioni idroelettriche e l’ipovolemia (dovute alla carenza di aldosterone). Il deficit androgenico risulta clinicamente più evidente nel sesso femminile. A seconda della modalità di insorgenza si distinguono due differenti quadri clinici

·         Insufficienza cronica à il quadro clinico si manifesta lentamente nel giro di anni

o   Astenia

o   Debolezza muscolare

o   Affaticabilità

o   Anoressia

o   Dimagramento

§  La perdita di peso può anche essere notevole, fino a 10Kg 

o   Melanodermia

§  L’iperpigmentazione è dovuta all’aumento dei livelli di POMC, precursore dell’ACTH ma anche dell’MSH (ormone melanotropo)

o   Disturbi gastrointestinali

§  Nausea e vomito sono frequenti ma poco specifici

o   Ipotensione arteriosa

o   Iponatriemia

o   Iperkaliemia

o   Iperazotemia

o   Dolori addominali

o   Desiderio di cibi salati

§  Caratteristico ma infrequente

o   Alterazioni dell’umore

o   Scomparsa di peli pubici e ascellari nella donna

o   Amenorrea

·         Insufficienza acuta à si manifesta rapidamente e può portare ad un quadro clinico di assoluta emergenza (crisi addisoniana). La crisi può essere scatenata da eventi acuti ma anche da fattori di stress. La sintomatologia può mimare quella di un addome acuto e porre problemi in fase di diagnosi

o   Anoressia

o   Nausea

o   Diarrea

o   Vomito

o   Dolori addominali (prevalentemente epigastrici)

o   Ipotensione arteriosa

o   Astenia

o   Incoscienza, coma, shock ipovolemico fino all’exitus (se non trattata)

Per quanto riguarda invece le forme secondarie, il deficit di ACTH provoca la ridotta secrezione di ormoni glicoattivi, ma non influenza la produzione di aldosterone (che resta quindi invariata). I sintomi sono simili a quelli delle forme primarie, talvolta solo più sfumati. Risultano tuttavia assenti la tipica iperpigmentazione e gli squilibri elettrolitici con disidratazione ed ipovolemia.

Diagnosi: per la diagnosi si effettuano diversi esami

·         1° livello

o   Esami di laboratorio

§  Cortisolo, DHEA e DHEA-S à risultano bassi in tutte le condizioni

§  ACTH à risulta molto elevato nelle forme primarie, normale o basso nelle forme secondarie e terziarie

§  Comuni esami ematochimici à ipoglicemia, iperkaliemia, iponatriemia e modesta acidosi (e rara ipercalcemia) sono accompagnate da neutropenia con linfocitosi ed eosinofilia relativa nelle forme primarie; nelle forme secondarie non sono presenti iperkaliemia ed ipercalcemia

·         2° livello

o   TC o RM dell’addome e della regione sellare

o   Test di stimolo

§  Il test di ipoglicemia insulinica presenta elevati rischi legati alla possibilità di insorgenza di coma ipoglicemico 

Terapia: la terapia sostitutiva consiste nella somministrazione di cortone acetato o idrocortisone seguendo il ritmo fisiologico nelle 24 ore (l’idrocortisone a rilascio modificato mima molto l’andamento fisiologico del cortisolo) ed eventualmente di mineralcorticoidi (per le forme primitive). In caso di crisi addisoniana il primo ed immediato intervento deve consistere nella reidratazione del paziente.

Iperaldosteronismo

L’iperaldosteronismo è una condizione clinica caratterizzata da un eccesso di aldosterone. L’eccesso ormonale può essere dovuto ad un’iperproduzione endogena oppure ad un eccesso di assunzione esogena. L’assunzione di mineralcorticoidi o steroidi ad attività simil-mineralcorticoide rappresenta la causa più frequente di iperaldosteronismo.

Per quanto riguarda le iperproduzioni endogene, si distinguono:

·         Iperaldosteronismo primitivo à caratterizzato da un’aumentata ed autonoma produzione di aldosterone. Le cause di iperaldosteronismo primitivo comprendono:

o   Adenoma monolaterale (sindrome di Conn)

o   Iperplasia bilaterale (micro o macronodulare) o monolaterale

o   Carcinoma (raro)

o   Malattie geneticamente determinate

§  GRA (glucocorticoid remediable aldosteronism)

-          Rara malattia a carattere autosomico dominante causata dalla formazione di un gene chimerico: l’aldosterone sintasi viene così espressa ectopicamente a livello della zona fascicolata della corticale del surrene. Questa mutazione fa sì che la produzione di aldosterone sia  regolata dall’ACTH invece che dalla renina (in questo modo la somministrazione di desametasone è in grado di sopprimere l’iperproduzione aldosteronica)

§  AME (apparent mineralcorticoid excess)

-          Malattia autosomica recessiva che determina una condizione di pseudoiperaldosteronismo. La mutazione determina la perdita di funzione dell’11βidrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2 (11β-HSD2), enzima coinvolto nella conversione di cortisolo in cortisone. Il cortisolo, se presente in grandi quantità, si lega ai recettori aldosteronici mimando quindi la funzione di un mineralcorticoide

v  Lo stesso quadro clinico può essere causato da un eccesso di cortisolo nella sindrome di Cushing (che satura le capacità di conversione della 11β-HSD2) e da eccessive ingestioni di liquirizia (l’acido glicirrizico inibisce la 11β-HSD2)

§  Ipertensione esacerbata in gravidanza

-          Malattia autosomica dominante caratterizzata da una mutazione a carico dei recettori dei mineralcorticoidi. La mutazione rende i recettori in grado di legare steroidi privi di gruppi OH in posizione 21, come il progesterone. In gravidanza, l’aumento dei livelli di progesterone, fa sì che questo ormone si leghi  ai recettori dei mineralcorticoidi provocando effetti similaldosteronici

·         Iperaldosteronismo secondario à l’aumento di aldosterone consegue a stimolo da parte dell’angiotensina 2. Si distinguono forme

o   Con ipertensione arteriosa

§  Ipertensione nefrovascolare (per stenosi dell’arteria renale)

§  Ipertensione maligna (rara)

§  Reninoma (rarissimo tumore benigno costituito da cellule simili a quelle iuxtaglomerulari con iperproduzione di renina e aldosterone)

o   Senza ipertensione arteriosa

§  Scompenso cardiaco

§  Sindrome nefrosica 

§  Cirrosi epatica 

§  Tubulopatie renali

§  Diarrea e vomito

§  Abuso di diuretici o lassativi

§  Sindrome di Bartter

-          Tubulopatia autosomica recessiva caratterizzata dall’associazione tra alcalosi ipokaliemica, livelli elevati di renina plasmatica e aldosterone, ipotensione arteriosa e resistenza vascolare all'angiotensina 2

§  Sindrome di Gitelman

-          Nota anche come ipokaliemia-ipomagnesemia familiare, è caratterizzata da alcalosi metabolica ipokaliemica in associazione a significativa ipomagnesemia e diminuzione della secrezione urinaria di calcio

Fisiopatologia: l’eccesso di aldosterone determina un riassorbimento di sodio a livello del tubulo distale al quale consegue un aumentato riassorbimento idrico e, quindi, ipervolemia. Il riassorbimento sodico determina inoltre un aumento dell’escrezione renale di K⁺ ed H⁺ con conseguente ipokaliemia ed alcalosi.

Quadro clinico: solitamente i pazienti giungono all’osservazione del medico per il riscontro più o meno occasionale di ipertensione arteriosa e ipokaliemia. I segni e sintomi più frequenti comprendono

·         Ipertensione

o   Cefalea

o   Retinopatia

·         Ipokaliemia

o   Debolezza muscolare

o   Miopatia prossimale

o   Paralisi ipokaliemica

o   Aritmie

·         Alcalosi metabolica

o   Crampi muscolari

o   Tetania

Diagnosi: la prima fase diagnostica è mirata ad evidenziare l’eccesso di aldosterone e la soppressione di renina: livelli elevati di aldosterone urinario o plasmatico (meglio dopo 3 ore di ortostatismo) associato ad inibita attività reninica plasmatica sono altamenti sospetti. Si distinguono quindi esami di

·         1° livello

o   Esami di laboratorio: aldosterone, potassio e renina

§  Per confermare l’eccesso di mineralcorticoidi (iperaldosteronismo, ipokaliemia e renina soppressa) si può effettuare il test di infusione salina: una mancata soppressione dell’aldosterone è indicativa di un eccesso autonomo di mineralcorticoidi

§  Il riscontro di valori di renina e aldosterone soppressi in presenza di ipertensione ipokaliemica deve far pensare ad un eccesso di mineralcorticoidi non mediato dall’aldosterone (GRA, AME, sindrome di Liddle ecc)

o   Imaging: TC o RM dell’addome (per confermare la presenza di una lesione surrenalica anche molto piccola o di un’iperplasia)

·         2° livello

o   Scintigrafia surrenalica con colesterolo marcato con iodio 131 (può mostrare ipercaptazione corticale)

Terapia: in caso di neoplasia il paziente va, se candidabile, indirizzato alla chirurgia. In caso di iperplasia o di pazienti non candidabili alla chirurgia risulta indicato il trattamento medico con spironolattone, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi. Un altro antagonista più selettivo è l’eplerenone; alternativamente si può utilizzare l’amiloride, bloccante i canale del sodio (farmaco utile anche in caso di sindrome di Liddle, patologia autosomica dominante caratterizzata da un’iperattivazione dei canali ENaC). Il trattamento del GRA e di AME consiste nella somministrazione di desametasone.

Ipercortisolismo

L’ipercortisolismo è una condizione caratterizzata da elevati livelli di glucocorticoidi esogeni o endogeni. Il quadro clinico risultante da una prolungata esposizione ad alti livelli di glucocorticoidi viene definito sindrome di Cushing, malattia rara che colpisce con incidenza annua di 1-2 casi per 100000 abitanti.

Tra le forme di ipercortisolismo endogeno si distinguono:

·         Forme primarie (ACTH indipendenti), sostenute da neoplasie (benigne o maligne) o iperplasie surrenaliche 

·         Forme secondarie (ACTH dipendenti), determinate da un’iperproduzione di ormone adrenocorticotropo da parte di adenomi ipofisari o, più raramente, di tumori ectopici (carcinomi polmonari a piccole cellule, pancreatici, timici, prostatici, ovarici e tiroidei)

·         Forme terziarie (ACTH dipendenti), determinate da un’iperproduzione di CRH da parte ipotalamica o di tumori ectopici (le forme terziarie sono rarissime)

L’aumentata secrezione ipofisaria di ACTH (a causa di un adenoma ACTH secernente) è una condizione definita malattia di Cushing e rappresenta la più frequente (65-70%) causa endogena di ipercortisolismo (in quanto determina iperplasia surrenalica). La causa in assoluto più frequente di sindrome di Cushing è tuttavia la somministrazione di corticosteroidi o ACTH esogeni a scopo terapeutico.

Quadro clinico: la maggior parte delle manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing è conseguenza delle azioni metaboliche indotte dai glucocorticoidi. Alcuni sintomi sono invece dovuti all’eccesso di ACTH, se presente, o di androgeni, sia ipersecreti sia derivati da un’aumentata conversione periferica del cortisolo. Il quadro clinico si manifesta lentamente nel giro di 2-5 anni ed è ingravescente, tanto che se non trattato può portare a morte nel giro di un quinquennio. Bisogna ricordare che esistono le cosiddette forme cicliche, ossia forme nelle quali l’iperproduzione ormonale si manifesta solo periodicamente; altre condizioni subcliniche dovute all’aumento degli incidentalomi ed infine condizioni come l’alcolismo cronico, l’obesità e l’anoressia nervosa che possono determinare la presentazione di quadri clinici simili al Cushing e per questo motivo definiti pseudo-Cushing.  

I segni e sintomi che si possono manifestare nella sindrome di Cushing comprendono:

·         Obesità tronculare

o   L’obesità addominale, associata all’ipotrofia degli arti inferiori (causata dalla proteolisi), rende più evidente la protrusione addominale, condizione definita ptosi addominale o addome pendulo

·         Facies lunaris

o   Volto rosso e tondeggiante a causa della marcata deposizione lipidica

·         Ipogonadismo (amenorrea, impotenza)

·         Frequenti ecchimosi (per riduzione delle piastrine)

·         Miopatia prossimale (a causa del catabolismo proteico) con astenia

·         Strie rubre (perché il collagene è meno evidente e lascia intravedere il tessuto sottostante)

·         Gibbo o gobba di bisonte (per accumulo di tessuto adiposo in sede sovraclaveare e cervicodorsale)

·         Ipertensione arteriosa, ipopotassiemia ed edema

o   L’eccesso di secrezione glucocorticoide supera la capacità della 11β-HSD2 di inattivare rapidamente il cortisolo a cortisone nel rene, rendendo possibile l’azione mineralcorticoide 

·         Suscettibilità alle infezioni

·         Iperandrogenismo (irsutismo con acne e seborrea)

·         Ipercoagulabilità del sangue

·         Osteoporosi 

·         Fragilità vasale

·         Alterazioni psichiche

·         Poliuria e polidipsia (per l’iperglicemia)

·         Calo della velocità di crescita

Diagnosi: per confermare la presenza di una sindrome di Cushing sospetta su base clinica è necessaria l’esecuzione di più prove e la loro ripetizione in tempi diversi, in quanto nessuna delle indagini disponibili ha sensibilità e specificità sufficientemente elevate.

Gli esami diagnostici comprendono

·         Esami di 1° livello (se tutte sono negative si esclude la sindrome di Cushing; 2 o più positivi sono indicativi di patologia)

o   Cortisolo libero urinario (CLU)

§  Viene dosato nelle 24h e ripetuto solitamente tre volte

o   Cortisolemia al mattino

§  Un prelievo durante il picco ormonale potrebbe alterare completamente il risultato del test

o   Cortisolo salivare notturno

§  Eseguito con auto prelievo alle ore 24, è un indice più attendibile della cortisolemia

o   Cortisolo sierico notturno

§  Dal momento che i livelli di cortisolo variano durante il giorno, i valori del dosaggio del cortisolo dipendono dall'ora di prelievo. Molti laboratori non hanno valori di riferimento ben definiti nei vari orari del giorno, quindi un approccio alternativo è quello di misurare il cortisolo a mezzanotte, quando normalmente i livelli sono al minimo

o   Test al desametasone (cortisonico con emivita piuttosto lunga)

§  Il desametasone è uno steroide sintetico che imita il cortisolo nella funzione di inibizione a feedback sulla produzione di CRH e ACTH. La soppressione della secrezione di cortisolo è la risposta normale alla somministrazione di desametasone. Si somministra 1 mg di desametasone alle ore 23 e si effettua una valutazione della cortisolemia il mattino seguente alle ore 8. È un buon test di screening per differenziare le persone sane (in cui i livelli di cortisolo ematico si abassano) da quelle con sindrome di Cushing (in cui il cortisolo non si abbassa). Questo test viene effettuato in quanto molte condizioni come l’obesità, l’etilismo cronico, la gravidanza, la PCOS, l’esercizio cronico, l’anoressia nervosa e la depressione possono mimare dal punto di vista clinico la sindrome di Cushing (pseudo-Cushing) con aumento della cortisolemia (il solo dosaggio mattutino della cortisolemia non può quindi discriminare tra i pazienti con Cushing o no). Dosi più elevate di desametasone possono essere somministrate nelle 48 ore per distinguere tra un tumore ipofisario ACTH secernente e altre cause di sindrome di Cushing (vedi esami di 2° livello)

·         2° livello

o   ACTH

§  Alti valori di ACTH (anche se non altissimi, in genere non superiori a 200 pg/ml) possono far pensare ad un tumore ACTH secernente (o comunque ACTH dipendente); la presenza di bassi valori fanno invece propendere per un problema surrenalico o comunque per una causa ACTH indipendente 

-          I più alti valori di ACTH (300-400) si registrano in caso di insufficienza corticosurrenalica  (non di tumore ACTH secernente)

§  Test di stimolazione con CRH

-          In caso di malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH secernente) il CRH test determina aumento dell’ACTH (che a livello basale può essere elevato ma anche normale)

-          In caso di ACTH ectopico invece il CRH test è negativo (ed i valori di ACTH basale sono più alti)

-          In caso di causa surrenalica il test al CRH è negativo (e l’ACTH basale è indosabile)

o   Test al desametasone ad alte dosi (8 mg overnight)

§  Provoca una soppressione del cortisolo nella malattia di Cushing ma non nel caso di un tumore ectopico (in quanto è più autonomo dell’adenoma ACTH secernente)

o   Test con desmopressina

§  La desmopressina è un analogo della vasopressina e provoca un aumento dell’ACTH e del cortisolo nei pazienti con malattia di Cushing, non inducendo alcuna risposta nei soggetti normali. È quindi utile per la diagnosi differenziale con le forme di pseudo-Cushing

o   RMN ipofisaria

§  Evidenzia lesioni anche di 2 mm. In caso di positività dubbia (di piccole dimensioni e in presenza di esami di laboratorio dubbi) o negativa (nel 90% dei casi gli ACTHomi sono microadenomi invisibili) si può fare un cateterismo venoso dei seni petrosi selettivi (vie venose di scarico dell’ipofisi), test con altissima sensibilità

-          Se c’è un tumore ipofisario ACTH secernente i livelli di ACTH dosati in quella zona saranno molto alti; se invece si tratta di un tumore con  produzione ectopica di ACTH, i livelli in questa zona saranno uguali a quelli del prelievo venoso periferico

o   RMN o TC del surrene (l’ecografia serve a poco, esattamente come per il pancreas)

§  In TC una lesione surrenalica con densiometria inferiore a 10 UH fa propendere maggiormente verso la diagnosi di neoplasia benigna

o   Octreoscan

§  In caso di pazienti con sospetta neoplasia ectopica ACTH secernente può essere utile (in quanto molti tumori ectopici ACTH secernenti esprimono i recettori della somatostatina) effettuare una scintigrafia con octreotide (analogo della somatostatina) per evidenziare la sede della lesione e nel follow-up postoperatorio (l’evidenza di una zona ipercaptante indica la presenza di un tumore neuroendocrino, non per forza di un ACTH secernente)

·         3° livello

o   Esami per la valutazione del danno sistemico

Trattamento: in caso di malattia di Cushing la terapia preferibile è l’adenomectomia ipofisaria trans-naso-sfenoidale. Nella maggioranza dei casi, ad ogni modo, l’approccio terapeutico da preferire è quello chirurgico, in quanto le terapie mediche hanno finora fornito risultati deludenti.