L’orticaria
è una comune dermatite caratterizzata da comparsa di pomfi “evanescenti”
circondati da un alone iperemico.
Il pomfo quindi
·
È
una lesione elementare che si presenta come un rilievo solido della cute,
dovuto ad edema circoscritto del derma, circondato da un alone iperemico
·
È di rapida insorgenza, di breve durata
(minuti-ore) e si risolve senza esiti
·
Il colore varia dal rosso vivo, al rosa, al bianco
porcellanaceo
·
La superficie può assumere un aspetto a “buccia
d’arancia”
·
Si
associa a prurito
·
Rappresenta
una risposta vascolare a differenti stimoli che provocano un aumento della
permeabilità indotta da mediatori chimici vasoattivi liberati dai mastociti e
dai basofili (cellule cardine della patologia)
Se l’effetto
edemigeno coinvolge il derma ed il sottocute (soprattutto) si realizza la cosiddetta
sindrome orticaria-angioedema.
L’orticaria
viene classificata in
·
Spontanea
(senza una nota causa specifica)
o
Acuta
o
Cronica
·
Fisica
o inducibile
o
Da
freddo
o
Ritardata
da pressione
o
Da
calore
o
Solare
o
Factitia/orticaria
dermografica (lo sfregamento di un oggetto sulla pelle determina la comparsa di
orticaria)
o
Orticaria/angioedema
da vibrazione (rarissima manifestazione che può avvenire in persone soggette a
microvibrazioni come ad esempio coloro che lavorano con i martelli pneumatici o
che fanno largo uso di rasoi elettrici)
·
Altre
forme
o
Orticaria
acquagenica (persone che fanno il bagno e sviluppano orticaria)
o
Orticaria
colinergica (ad esempio dopo sforzo fisico)
o
Orticaria
da contatto (per contatto con ortiche, lattice, meduse ecc)
o
Anafilassi/orticaria
da esercizio fisico (rara)
La divisione
tra orticaria acuta e cronica è puramente cronologica: tutte le orticarie
esordiscono come acute ma, una volta superate le 6 settimane, vengono definite
croniche.
L’orticaria
spontanea (sia acuta che cronica) presenta le seguenti caratteristiche:
·
Pomfi
di taglia variabile (mm, cm)
·
Pomfi
di forma variabile
·
Pomfi
di durata variabile (minuti, ore)
·
Pomfi
di sede variabile (ovunque ma sempre diverse)
Orticaria acuta
L’orticaria
acuta è una forma abbastanza frequente ed è più spesso alimentare, iatrogena,
infettiva (soprattutto nei bambini) ed idiopatica (30-35% dei casi).
Nell’orticaria
acuta i meccanismi immunologici di tipo 1° (allergia immediata) sembrano
rivestire una grande importanza essendo coinvolti nel 15% dei casi (sembra poco
ma è già tantissimo).
Le orticarie
IgE-mediate (sono più rare di quelle sostenute da meccanismi immunologici di 1°
tipo) si manifestano a breve distanza (minuti, ore) dall’assunzione della causa
scatenante, sono piò o meno dose indipendenti e possono verificarsi anche in
seguito a contatto diretto della sostanza con la cute o ad inalazione.
L’orticaria
IgE-mediata può presentarsi con episodi acuti/ricorrenti isolati o essere
associata a SOA (sindrome orale allergica), sintomi gastroenterici (dolori
addominali con formazione di feci anche schiumose), respiratori (asma) fino
allo shock anafilattico.
Le allergie
alimentari IgE-mediate sono causa relativamente rara di orticaria nella sua
globalità, viceversa l’orticaria/angioedema acuta è una delle manifestazioni cliniche più frequente delle
reazioni allergiche IgE-mediate ad alimenti.
Orticaria
acuta da alimenti
In teoria,
qualsiasi sostanza è in grado di indurre sensibilizzazione allergica; in
pratica, solo alcuni alimenti ricorrono spesso come causa di reazioni
allergiche.
Le allergie
alimentari più frequenti sono: uova, latte, pesce, crostacei, arachidi, soia,
nocciole, frumento, mela, noce, sedano, pomodoro, banana, kiwi, pesca, carota.
La
prevalenza delle reazioni allergiche ai diversi alimenti varia secondo le
abitudini alimentari e secondo l’età dei pazienti. Le abitudini alimentari,
infatti, variano:
·
Da
paese a paese
o
Pesce
nei paesi scandinavi
o
Arachidi
negli USA
o
Crostacei,
molluschi e pesca nei paesi mediterranei
·
Secondo
il consumo personale
o
Soia
nei vegetariani o in bambini atopici nutriti con latte di soia
·
Secondo
l’età
o
Bambini:
latte, uova, arachidi (USA), pesce, frutti in guscio
o
Adulti
(soprattutto nei pollinosici): frutta, verdura, frutti in guscio, crostacei
Gli
allergeni alimentari sono proteine/glicoproteine strutturali o dotate di azione
enzimatica, con PM tra 5 e 70 kd (ogni alimento può contenere più determinanti
antigenici maggiori e minori). Alcuni sono resistenti al calore e/o alla proteolisi (reazioni
cliniche anche ai cibi cotti).
Esiste poi
una crossreattività molto specialistica tra
·
Alimenti
affini
o
Tra diversi tipi di pesci
o di crostacei
o
Tra frutti e verdure
della stessa famiglia botanica
·
Alimenti
vegetali e pollini
o
Betulla à mela, pera,
pesca, albicocca
o
Graminacee à pomodoro,
kiwi, frumento
o
Parietaria à basilico
o
Ambrosia à banana, melone
·
Tra
alimenti e inalanti non pollinei
o
Lattice à banana, kiwi, castagna, pomodoro,
patata
o
Dermatofagoidi à gamberetti, lumache
Dal 13
dicembre 2014 è diventa legge il Regolamento Europeo 1169/2011 che prevede
la fornitura obbligatoria delle informazioni sugli alimenti ai
consumatori.
Le novità
introdotte con questa legge comprendono:
·
Tabella
nutrizionale che deve essere riportata in un unico campo visivo
·
Allergeni in evidenza
·
Migliore
leggibilità
·
Chiara
origine e provenienza
·
Denominazione
di vendita
·
Scadenza
Orticaria
acuta da farmaci
L’orticaria acuta
da farmaci (frequente quanto quella da alimenti) presenta meccanismi
patogenetici di tipo
·
Immunologico
o
Da
IgE
§ Causati da antigeni completi ad alto
PM come ormoni (insulina, ACTH), enzimi (lisozima, bromelina), sieri
eterologhi, destrani, sostanze proteiche in generale e raramente anche a basso
PM come curari; oppure da antigeni incompleti a basso PM come antibiotici
(soprattutto beta lattamici 60%), sulfamidici, anestetici locali e generali
o
Da
immunocomplessi
§ Gli immunocomplessi inducono
attivazione del complemento e rilascio di anafilotossine che provocano degranulazione
mastocitaria (malattie da siero, penicillina)
·
Non
immunologico
o
Da
azione diretta sul mastocita
§ Più spesso si hanno quadri di
orticaria anafilattoide attraverso meccanismi che implicano il rilascio di
istamina indotta direttamente dal farmaco: in genere sono coinvolti farmaci che
agiscono a livello centrale come morfina, codeina, atropina; miorilassanti come
succinilcolina; simpaticomimetici come anfetamine; farmaci ipotensivi come
l’idralazina; antimicrobici come chinino e vancomicina, clortetraciclina; mezzi
di contrasto
o
Da
attivazione del complemento
o
Da
deficit di C1-inibitore (congenito o acquisito)
o
Da meccanismo farmacologico (soprattutto ASA, FANS,
ACE-inibitori, sartani, antibiotici)
·
Idiopatico
Sicuramente
anche la bradichinina, e non solo l’attivazione mastocitaria o del complemento,
svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’angioedema.
Orticaria
allergica da beta-lattamici: l’anello
betalattamico fa parte del nucleo antigenico principale delle penicilline e
delle cefalosporine. L’anello
betalattamico tetra-atomico si apre e si lega ad un carrier proteico formando
il gruppo penicilloile che costituisce il “determinante antigenico maggiore”
responsabile di oltre il 95% delle reazioni allergiche. Le rimanenti reazioni allergiche sono dovute
ai cosiddetti “determinanti antigenici minori” (penicilloato, penilloato ecc).
Sindrome da intolleranza ad acido salicilico: viene così denominata la
comparsa di orticaria anafilattoide a seguito di assunzione di acido
acetilsalicilico ed altri farmaci antinifiammatori non steroidei (FANS).
La manifestazione più frequente dell’orticaria da aspirina e FANS è
l’angioedema facciale (cosiddette labbra “a tapiro”). 1/3 dei casi è associato
a sintomi respiratori (rinite cronica e asma). Tra questi pazienti può essere
identificato un sottogruppo che presenta una caratteristica triade: asma,
poliposi ed eosinofilia.
Nel soggetto predisposto si possono avere manifestazioni cliniche da FANS
non strettamente correlati strutturalmente. Si distinguono infatti i
“single-reactors”, pazienti che reagiscono ad un solo FANS o a FANS con
struttura chimica correlata; ed i “cross-reactors”, pazienti che reagiscono a
FANS con struttura chimica diversa.
La frequenza delle reazioni è correlata al grado di inibizione delle
ciclossigenasi. Il meccanismo patogenetico alla base è infatti rappresentato
dal fatto che, bloccando la/le COX, l’acido arachidonico viene processato dalle
sole lipossigenasi, con formazione di alcuni leucotrieni in grado di aumentare
la permeabilità vascolare.
Per quanto
riguarda la diagnosi, i test in vitro non sono praticabili (in quanto non sono
IgE mediate); l’unico test possibile è quello di provocazione orale
controllato.
Risultano in genere ben tollerati da questi pazienti la benzidamina, il
propossifene, il destropropoxifene (Liberen®), la floctafenina (Idarac ®), codeina
e oppioidi, l’ergotamina (Ergotan ®, Cafergot ®) ed il paracetamolo
(Tachipirina ®).
Orticaria da
ACE-inibitori: l’orticaria da ACE-inibitori nasce nel 1980 con il Captopril ed
è andata incontro a segnalazioni crescenti. È la terza causa di angioedema.
L’incidenza è dello 0,1-0,7% (3 volte maggiore rispetto ai soggetti che
assumono Ca-antagonisti), 5 volte maggiore nei neri americani. Non presenta
differenze di genere e colpisce maggiormente la 6° decade. Il meccanismo
patogenetico alla base è rappresentato dal fatto che l’ACE-inibitore determina
una mancata inattivazione della bradichinina, enzima responsabile della
vasodilatazione e dell’aumento della permeabilità vascolare.
Anche i
sartani possono determinare questa sintomatologia, pur lavorando ad un livello
più “basso” (antagonisti del recettore dell’ATII).
Orticaria da
estrogeni: gli estroprogestinici determinano un abbassamento dei livelli di
C1-inibitore, con conseguente aumento dell’attività del complemento e
successivo aumento dei livelli di bradichinina.
Orticaria da
fibrinolitici: farmaci come la streptochinasi e l’attivatore tissutale del
plasminogeno ricombinante (rt-PA), utilizzati ad esempio in caso di IMA, stroke
acuto e trombosi venosa profonda, possono provocare edema della regione
periorbitale, delle labbra e della lingua ed angioedema cerebrale controlaterale
all’emisfero ischemico. Il rischio è aumentato in caso di uso concomitante di ACE-inibitori
o nei casi in cui l’ischemia coinvolga la corteccia insulare e/o frontale.
Orticaria cronica
Rappresenta
circa il 25% di tutte le orticarie (è quindi meno frequente di quella acuta).
Colpisce lo 0,1-3% della popolazione (incidenza maggiore in Cina rispetto
all’Europa).
Non presenta
segni clinici tipici, ma è definita solamente in base alla durata dei segni:
lesioni continue o intermittenti che perdurino per più di 6 settimane.
È assai meno
associata con angioedema e anafilassi (i pazienti con riacutizzazione di
orticaria cronica vanno trattati come pazienti con orticaria cronica e non
acuta).
Le femmine
sono più colpite dei maschi (rapporto M:F di 1:2).
Può durare
fino a 3-10 anni (in rari casi anche 20-30).
Due o più
subset di orticaria possono coesistere nello stesso paziente.
L’orticaria
è causata dalla degranulazione dei mastociti e/o dei basofili cutanei, che può
essere dovuta a cause:
·
Immunologiche
(IgE, immunocomplessi)
·
Non
immunologiche (pseudoallergie, infezioni)
·
Idiopatiche
(purtroppo sono il 60-65% delle orticarie croniche)
Durante
l’attivazione dei mastociti e dei basofili si ha il rilascio di amine
vasoattive, metaboliti dell’acido arachidonico, leucotrieni, prostaglandine,
PAF, acetilcolina, triptasi, codeina, C3, C5a, istamina, eicosanoidi e
citochine.
L'istamina è
sicuramente il più importante mediatore biochimico nell’orticaria: due molecole
di IgE adiacenti, presenti sulla superficie dei mastociti o dei basofili,
vengono legate dagli allergeni e ciò porta al rilascio di istamina. I recettori
H1 dell’istamina agiscono sulle cellule endoteliali promuovendo la
vasodilatazione e incrementando la permeabilità capillare: ciò causa la
formazione di eritema e pomfi a livello cutaneo. Il prurito e il dolore sono
invece dovuti alla stimolazione di terminazioni nervose sensitive (le quali a
loro volta possono determinare il rilascio di PAF).
L’aumento
dei livelli di leucotrieni, insieme agli altri mediatori rilasciati da
mastociti e basofili, contribuisce ad aggravare il quadro infiammatorio.
L’attivazione dei mastociti causa un aumento dei livelli delle triptasi,
infatti in alcuni pazienti affetti da orticaria cronica spontanea si è rilevato
un aumento delle triptasi sieriche (≥13,5µg/l) rispetto ai controlli e in
assenza di altri segni clinici suggestivi di mastocitosi. L’aumento della
triptasi sembra inoltre correlato con l’aumentare dell’età dei pazienti.
Per molti
anni si è ritenuto che l’orticaria cronica comune, ora definita spontanea,
fosse dovuta a uno stimolo antigenico persistente. Si è attribuito quindi un
possibile ruolo a:
·
Allergia
alimentare
·
Intolleranza
ad additivi
·
Infezioni
batteriche
·
Parassitosi
·
Neoplasie
Alcuni
avevano pure ipotizzato potesse essere una malattia legata all’ansia, dal
momento che si manifesta maggiormente nelle donne.
Non ci sono
tuttavia buoni dati che possano supportare tutte queste supposizioni.
Le nuove
evidenze mostrano invece una possibile patogenesi autoimmune.
·
Le
tiroiditi autoimmuni sono molto più frequenti in pazienti con orticaria
cronica:
o
Anticorpi
anti-tiroide sono stati rilevati in pazienti con orticaria cronica anche alcuni
anni dopo l’esordio dell’orticaria stessa
o
La
tireopatia autoimmune associata all’orticaria cronica può manifestarsi prima,
dopo o durante la comparsa dell’orticaria
o
È
raccomandata una rivalutazione annuale della funzione tiroidea nei soggetti con
orticaria cronica
o
La
maggior parte dei pazienti con orticaria cronica e autoanticorpi tiroidei sono
eutiroidei
o
La
tiroidite di Hashimoto si manifesta nel 10% dei pazienti, il morbo di Graves
nel 2,6%
o
Come
le malattie autoimmuni, anche l’orticaria cronica è più frequente nelle donne
rispetto agli uomini
o
L’ipertiroidismo
è meno frequentemente associato all’orticaria cronica
o
Nella
maggior parte dei casi gli anticorpi sono diretti contro la frazione
microsomiale della tiroide, gli anti-tireoglobulina; meno frequenti gli
anti-tireoperossidasi e gli anti-recettore del TSH
o
Alcuni
pazienti con autoanticorpi tiroidei presentano autoanticorpi contro il
recettore delle IgE FcɛRIα (recettore ad alta affinità presente sui mastociti).
Altrichter et al. ha dimostrato che alcuni pazienti con orticaria cronica
presentano anticorpi IgE diretti
contro la tireoperossidasi, che potrebbero legarsi alla superficie dei
mastociti e causarne la degranulazione
o
L’infiammazione
potrebbe causare la liberazione di antigeni tiroidei normalmente presenti
all’interno dei tirociti, i quali, una volta esposti, sono in grado di
determinare la degranulazione mastocitaria
o
Tendendo
conto di questa associazione tra orticaria cronica e tiroidite autoimmune, la
L-Tiroxina come terapia per orticaria cronica è ancora oggetto di discussione.
Studi definitivi sono necessari affinchè venga posta una forte raccomandazione
per il trattamento dell’orticaria cronica
·
L’artrite
reumatoide (RA) è la seconda patologia autoimmune più comune dei pazienti con orticaria
cronica dopo la patologia tiroidea e il fattore reumatoide è significativamente
più presente nei pazienti con orticaria cronica rispetto ai controlli sani
·
Il
diabete mellito di tipo I ha una maggior prevalenza nelle donne con orticaria
cronica
·
Nelle
donne con orticaria cronica è stata riscontrata anche una maggior prevalenza di
sindrome di Sjögren, malattia celiaca e LES rispetto ai controlli sani
·
Negli
uomini con orticaria cronica non è stata dimostrata nessuna prevalenza di
queste patologie rispetto ai controlli sani
La storia
dell’orticaria cronica inizia nel 1986, quando si scopre la presenza, nel siero
dei pazienti con orticaria cronica, di autoanticorpi diretti contro la cute.
Prendendo il sangue del soggetto e centrifugandolo, si poteva iniettare
nuovamente il siero a livello intradermico, eseguendo il cosiddetto test del
siero autologo. L’iniezione intradermica di siero autologo (ASST) induce una
reazione eritemato-pomfoide circa nel 50% dei pazienti con orticaria cronica
idiopatica (Grattan et al). Successivamente (sempre da Grattan et al) fu evidenziato
il ruolo svolto da autoanticorpi anti-IgE nell’indurre rilascio di istamina in
pazienti con orticaria cronica.
Il test
cutaneo con siero autologo oggi viene utilizzato come test di screening per la
ricerca di autoanticorpi in grado di attivare la degranulazione di mastociti e
basofili nell’orticaria cronica. Solo il 35-40% dei pazienti affetti da
orticaria cronica possiede anticorpi IgG diretti contro la subunità α del
recettore, mentre dal 5 al 10% possiedono anticorpi diretti contro le IgE
stesse.
L’ASST
consiste nell’iniezione sottocute, sulla superficie flessoria dell’avambraccio,
di 0,05 ml di siero ottenuto dal paziente durante il periodo di attività della
malattia. Vengono anche eseguiti dei controlli: mediante prick test con
istamina come controllo positivo, e intradermoreazione con soluzione
fisiologica come controllo negativo.
Una risposta
positiva al test osservata dopo circa 30 minuti, consiste nella comparsa di un
pomfo di diametro maggiore di 1,5 mm rispetto al controllo negativo con
soluzione fisiologica. Per escludere la possibilità di ottenere falsi negativi,
questo test viene effettuato in pazienti che hanno sospeso l’antistaminico da
almeno 5 giorni.
Il test con
siero autologo ha una sensibilità del 65% e una specificità del 71%.
Dal punto di
vista clinico, i pazienti con ASST positivo sembrano avere una patologia più
severa, di maggior durata, con variazioni diurne, attacchi più frequenti e
angioedema.
Il test con
siero autologo è diventato il test di screening per la diagnosi di orticaria
cronica autoimmune, ma la specificità di questo test è dubbia.
L’immunoreattività
anti-FcɛRIα potrebbe essere presente anche nei sieri di pazienti con altre
malattie autoimmuni, pemfigo, pemfigoide bolloso, dermatomiosite e LES.
In questi
altri disturbi autoimmuni le Ig non sono funzionali, in quanto non rilasciano
istamina e sono prevalentemente di tipo IgG2 o IgG4.
È possibile
suddividere i pazienti con orticaria cronica in 5 categorie in base alla
presenza di autoanticorpi anti-FcɛRI:
·
26%
dei pazienti possiede anticorpi anti-FcɛRI che determinano il rilascio di
istamina
·
15%
ha anticorpi anti-FcɛRI che però non sono funzionali
·
9%
ha anticorpi anti IgE
·
9%
possiede un fattore non meglio precisato che va ad interagire con i mastociti
·
41%
non è stato identificato alcun fattore causale.
In
definitiva, quindi, gli studi hanno dimostrato che:
·
Sono
presenti autoanticorpi IgG diretti contro la subunità α del recettore ad alta
affinità delle IgE (FcɛRIα) o diretti contro le IgE stesse
·
I
sottotipi predominanti (presenti in circa il 90% dei pazienti con orticaria cronica)
sono di tipo IgG1 e IgG3
·
I
pazienti che possiedono questi autoanticorpi manifestano un’orticaria più
severa rispetto a chi non li possiede
Sorprendentemente,
più del 30% di soggetti sani
presenta un ASST positivo dovuta alla lettura sovrastimata della positività al
confronto con il controllo negativo e in presenza di dermatografismo.
Fagiolo et
al hanno dimostrato che il siero dei pazienti con orticaria cronica, depletato
degli autoanticorpi anti FcɛRIα, è comunque in grado di indurre la formazione
di un pomfo a seguito del test intradermico suggerendo il possibile
coinvolgimento di altri fattori nella patogenesi dell’orticaria cronica.
La
specificità del ASST è in discussione perché potrebbe positivizzarsi a causa
dell’elevata produzione di bradichinina innescata per via coagulatoria e del
clivaggio diretto del C5 da parte di proteasi plasmatiche triptasi-like dei
neutrofili.
Infatti, il
test con plasma autologo, prelevato in Na citrato, risulta più frequentemente
positivo del test con siero autologo. Alcuni autori italiani hanno ipotizzato
che i fattori della coagulazione giochino un ruolo nella reattività
cutanea al plasma (Asero et al, 2006).
Si esegue
l’intradermoreazione con plasma autologo (APST) in parallelo al siero autologo
per porre diagnosi di orticaria cronica spontanea.
Il test con
sodio citrato (non EDTA) risulta più frequentemente positivo (86%) rispetto
all’ASST (53%), mostrando una sensibilità che arriva fino al 95%. Una risposta
positiva all’APST consiste nella comparsa di un pomfo di almeno 3 mm di
diametro (utilizzando sempre il prick test con istamina come controllo positivo
e l’intradermoreazione con soluzione fisiologica come controllo negativo).
Poiché gli
auto anticorpi sono presenti sia nel siero che nel plasma, vi sarebbe un
possibile ruolo dei fattori della coagulazione nella positivizzazione del test
intradermico con plasma autologo. In particolare, il GM-CSF e il PAF sono in
grado di attivare gli eosinofili a livello del derma e di promuovere
l’espressione del fattore tissutale (TF) a livello della loro membrana
citoplasmatica.
Gli
eosinofili, quindi, contribuiscono alla patogenesi dell’orticaria:
·
Rilasciano
proteine danneggianti i tessuti, come la proteina basica eosinofila, che a sua
volta stimola i mastociti
·
Producono
molte altre molecole proinfiammatorie ed immunoregolatorie
·
Il
fattore tissutale (proteina transmembrana espressa principalmente dalle cellule
muscolari lisce e dai fibroblasti dell’avventizia e dagli eosinofili) espresso
dagli eosinofili è anche in grado di attivare la via estrinseca della
coagulazione con la formazione del complesso VIIa+TF che, insieme al complesso
Xa+Va, agisce sul recettore PAR2 (Protease Activated Receptor) dei mastociti
(esprimono sia PAR1 che PAR2)
Inoltre, varie
segnalazioni mostrano che:
·
La
trombina può indurre reazioni orticarioidi
·
Sia
l’eparina che la terapia anticoagulante possono essere efficaci nel trattamento
dell’orticaria cronica
La trombina
prodotta attiverebbe PAR1, presente sulle cellule endoteliali, con conseguente
secrezione di mediatori dell’infiammazione e aumento della permeabilità
vascolare. La trombina attiva anche PAR1 presente sui mastociti, portando alla
secrezione di mediatori pro infiammatori (istamina, PAF, citochine). Allo
stesso modo, i mastociti sono in grado di convertire la protrombina in trombina
in seguito al rilascio di triptasi.
La trombina
è anche in grado di generare il frammento C5a del complemento che attiva i
mastociti aumentando il rilascio di istamina in presenza di autoanticorpi IgG
anti- FcɛRI .
Questo
coinvolgimento di C5a potrebbe anche spiegare la mancanza di evidenza clinica
di coinvolgimento polmonare nell’orticaria autoimmune (l’asma è raramente
associata), perché i mastociti polmonari, ma non quelli cutanei, sono carenti
di recettori per C5a.
La
formazione di trombina potrebbe derivare anche dall’attivazione piastrinica: MPV
è il parametro più comunemente usato per valutare le dimensioni piastriniche ed
è un potenziale marcatore di reattività piastrinica. Le piastrine più grandi
sono metabolicamente ed enzimaticamente più attive. Diversi studi riportano una
correlazione tra i valori più alti di MPV e malattia infiammatoria attiva. Un
aumentato MPV è di comune riscontro nel 28,5% dei pazienti con orticaria.
La fibrina
(formatasi per attivazione della trombina) viene degradata attraverso la
fibrinolisi e questo processo porta alla formazione di prodotti di
degradazione, tra cui il D-dimero.
Il D-dimero
è quindi un marker sierico di malattia utilizzabile nel follow up del paziente
durante il trattamento antistaminico.
I pazienti
con orticaria cronica mostrano anche una concentrazione plasmatica
significativamente più elevata del frammento inattivo F1+2 della
protrombina, marker della generazione della trombina in vivo (viene rilasciato
durante l’attivazione della protrombina a trombina da parte del fattore Xa).
Quindi,
l’ipotesi dell’attivazione della coagulazione nei pazienti con orticaria
cronica è supportata anche dal riscontro di elevati livelli del frammento F1+2
della protrombina plasmatica e del D-dimero, che correlano con la severità
della patologia (mentre i valori sono normali in fase di remissione).
La
correlazione tra attivazione della coagulazione e attività dell’orticaria
cronica chiarisce il meccanismo d’azione della terapia adiuvante anticoagulante
o antifibrinolitica:
·
L’eparina
è in grado di inibire la formazione del pomfo nel test cutaneo con siero
autologo, in quanto potenzia gli effetti dell’antitrombina III, una proteina
plasmatica in grado di legare irreversibilmente alcuni enzimi proteasici
(fattore XIa, IXa, Xa, VIIa e trombina), inibendo la loro attività
·
Il
warfarin (farmaco anticoagulante che inibisce la γ-carbossilazione di alcuni
fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, come protrombina o fattore
II, fattori VII, IX e X), induce la risoluzione dell’orticaria cronica in
alcuni pazienti non responsivi agli antistaminici, con conseguente riduzione
dei livelli plasmatici del frammento F1+2
Anche le infezioni
sono state storicamente collegate ad orticaria, anche cronica.
Molti studiosi
asserivano l’esistenza di una correlazione tra orticaria cronica ed infezione
da Helicobacter pylori (Gram – spiraliforme produttore di ureasi trasmesso da
persona a persona per via fecale-orale, oro-orale e gastro-orale). Studi più
recenti hanno tuttavia ridimensionato il ruolo di H. pylori nell’orticaria
cronica (Pigatto, Valsecchi, Allergy, 2000).
Le malattie
sicuramente associate ad H. pylori sono invece la gastrite cronica, la malattia
ulcero-peptica, il cancro gastrico, il maltoma e la dispepsia non ulcerosa.
Le ipotesi
immunologiche a sostegno della correlazione tra H. pylori e orticaria cronica
comprendono il mimetismo molecolare, la produzione di proteine batteriche con
effetto immunosoppressivo, l’eccessivo consumo del complemento indotto dalla
presenza di H. pylori e molte altre.
Inoltre i
pazienti con H. pylori presentano un significativo aumento di eosinofili a
livello gastrico e un aumento nella produzione della proteina cationica degli
eosinofili (ECP). H. pylori innesca anche la formazione di un intenso
infiltrato leucocitario a livello della sottomucosa gastrica, che è mantenuto
dalle citochine pro infiammatorie caratteristiche dell’orticaria cronica.
I pazienti
con orticaria cronica resistenti alla terapia antistaminica, e con H. pylori +, rispondono al trattamento eradicante con
Amoxicillina (1 g due volte/die), Claritromicina (500 mg due volte/die) e
Omeprazolo (20 mg due volte/die).
Questi
pazienti mostrano poi una riduzione della severità dell’orticaria cronica attraverso
la riduzione dello stato pro infiammatorio, non più indotto dal batterio
eradicato.
In
definitiva, non ci sono validi trial clinici che dimostrino, nonostante la
plausibilità dei meccanismi immunologici, l’efficacia dell’eradicazione
dell’Helicobacter pylori
nell’indurre
la scomparsa dell’orticaria.
Altri
patogeni associati con orticaria cronica sono Yersinia, Campylobacter, Candida
ed HBV. Il ruolo di foci infettivi (granulomi apicali, sinusiti croniche) non è
dimostrato.
Un altro
aspetto che è stato preso in considerazione, per la patogenesi dell’orticaria
cronica, è un’anomala funzione cellulare: ci possono essere anomalie di
numero, struttura o di funzione di basofili e mastociti in alcuni pazienti con
CU. Nel 1974 Greaves et al osservarono che i basofili dei pazienti con
orticaria cronica sono iporesponsivi e che i basofili nel sangue di pazienti
con orticaria cronica avevano una diminuita degranulazione se stimolati con
anticorpi anti-IgE. Recenti studi hanno riesaminato questa osservazione e i
dati emersi suggeriscono un'anomalia nella trasduzione del segnale nei basofili
dei pazienti con orticaria cronica. Vonakis et al. hanno riportato
un’iporeattività in una sottopopolazione di pazienti con orticaria cronica,
attribuita a un’eccessiva attività di SHIP. SHIP 1e2 sono due regolatori
negativi del segnale attraverso FcɛRIα e defosforilano una chinasi come Syk
(regolatore positivo della trasduzione del segnale): portano quindi a una
diminuita reattività delle cellule.
Sono state
identificate due sottopopolazioni di basofili (reattivi vs iporeattivi) che non
correlano con i pazienti cosiddetti autoimmuni rispetto a quelli considerati
idiopatici. La ridotta capacità di risposta è una conseguenza dell’orticaria
piuttosto che una causa. I difetti nel signaling possono costituire il fattore
causale in un sottogruppo di pazienti con orticaria cronica e portare alla
formazione di pomfi spontanei: questo potrebbe spiegare la presenza della
orticaria cronica in un certo numero di pazienti che non sembrano avere
autoanticorpi contro FcɛRIα, mentre altri pazienti potrebbero possedere sia gli
autoanticorpi che i difetti di signaling intracellulare.
Per quanto
riguarda gli alimenti, il ruolo dei componenti alimentari nell’orticaria
cronica è controverso perché allergie a cibi o additivi non sono comuni in
questi pazienti e il tasso di remissione delle diete di eliminazione varia dal
30% al 90%. Forse alcuni pseudoallergeni (coloranti alimentari artificiali,
conservanti, edulcoranti, composti aromatici nel vino, pomodori e spezie,
fenoli come l’acido p-idrossibenzoico, i salicilati ecc) possono esacerbare una
preesistente orticaria.
Solo 2 su
100 pazienti con orticaria cronica, sottoposti a single blind challenge test
con 11 dei più comuni additivi, hanno presentato una risposta positiva con
pomfi e prurito e a questi è stato eseguito un test double blind
placebo-controlled challenge, che è risultato negativo.
In
conclusione sembra che i cibi e gli additivi alimentari costituiscono una rara
causa di orticaria cronica e quindi non è raccomandata una dieta di
eliminazione.
Diagnosi
Nell’orticaria
acuta non è necessario condurre indagini diagnostiche perché molto spesso va
incontro a remissione spontanea e spesso è sufficiente l’anamnesi per
identificare la causa (infezioni acute, farmaci, cibo). Ulteriori
approfondimenti diagnostici dovrebbero essere eseguiti solo in caso di una
sospetta allergia.
In base alle
ultime linee guida per quanto riguarda l’orticaria cronica, la procedura
diagnostica consta in due step:
1. In base all’anamnesi, eseguire test
per autoreattività, allergie alimentari o ad additivi (si fanno, anche se i
casi sono rarissimi, perché il paziente è convinto che esista una correlazione
tra allergia alimentare e orticaria cronica), infezioni croniche o test di
provocazione cutanea se si sospetta un’orticaria fisica
2. Escludere patologie infiammatorie
(VES, PCR, emocromo con formula), l’orticaria vasculitica (IL-1 nella
patogenesi), l’angioedema ereditario e l’angioedema causato da ACE inibitori
(bradichinina nella patogenesi); escludere anche l’assunzione di farmaci (FANS)
attraverso la sospensione della terapia
Se il
paziente con pomfi ricorrenti riferisce anche dolori articolari, malessere e
febbre dndd, va sospettata una patologia autoinfiammatoria come la sindrome
febbrile periodica associata a criopirina (rara malattia genetica con difetto
nel gene CIAS1 che codifica per la criopirina, proteina coinvolta
nell’apoptosi: è caratterizzata dalla sovraproduzione de IL-1 e si manifesta
con un quadro di orticaria) o la sindrome di Schnitzler (rara patologia con
lieve prevalenza maschile, esordisce intorno ai 50 anni ed è caratterizzata da
eruzione cutanea orticarioide, febbri eruttive ricorrenti, dolori ossei o
articolari, ingrossamento dei linfonodi, presenza di componenti monoclonali
IgM, leucocitosi e risposta infiammatoria sistemica).
Normalmente
la durata dei pomfi dell’orticaria varia tra le 2 e le 24 ore, se durano per
più di 24 ore e danno una sensazione di bruciore più che di prurito, è un segno
di orticaria vasculitica ed è necessaria una biopsia per la diagnosi di
certezza.
Se il
paziente ha angioedema ricorrente senza pomfi, è possibile che si tratti di
angioedema mediato da bradichinina: per la diagnosi differenziale tra
angioedema ereditario (dovuto a deficit di C1-inibitore) o acquisito, è
fondamentale l’anamnesi per sapere se il paziente ha assunto ACE inibitori ed è
necessario effettuare i test di laboratorio (dosaggio e funzione di
C1-inibitore o C4).
I test di
laboratorio per lo screening di routine dell’orticaria cronica sono molto controversi.
Possono essere effettuati studi della tiroide, nelle donne o in pazienti con
storia di malattie della tiroide o altre patologie autoimmune. Può essere fatta
una valutazione del sistema del complemento nell’angioedema e nei pazienti con
pomfi della durata >24h. Altri test sono indicati se vi è un'anomalia agli
iniziali test di screening o se è sospettato una patologia specifica. I test
per la misurazione di fattori sierici rilascianti istamina e per la valutazione
di specifici autoanticorpi (anti-recettore IgE e anti-IgE) sono eseguiti solo
da alcuni centri di ricerca.
Le indagini
ematochimiche più utilizzate comprendono:
·
Emocromo
con formula
·
Proteina
C reattiva
·
VES
·
Fibrinogeno
·
D-dimero
·
Elettroforesi
proteica, dosaggio IgG, IgA, IgM, IgE
·
ANA
·
TSH,
anticorpi anti-tiroide (anti-tireoperossidasi, anti-tireoglobulina,
anti-recettore TSH)
·
Anticorpi
anti-transglutaminasi e anti-gliadina
·
Triptasi
·
Frazioni
del complemento C3 e C4
·
Antigeni
di Helicobacter pylori nelle feci con esame parassitologico
Nella
pratica clinica, la presenza di fattori in circolo che inducono la liberazione
di istamina è dimostrata mediante l’iniezione intradermica di siero e plasma
autologo. La positività di questo test permette di porre diagnosi di orticaria
cronica autoimmune e fornisce una spiegazione patogenetica della malattia,
rendendo superflua la ricerca di un’allergia alimentare o di un focus
infettivo.
Deve essere
valutata l’eventuale coesistenza di una patologia tiroidea e di altre patologie
autoimmuni più rare (LES, Sjögren), così come deve essere indagata la
coesistenza di un’ipersensibilità all’acido acetilsalicilico o ad altri
antinfiammatori non steroidei.
La diagnosi
differenziale viene posta con:
·
Esantemi
orticarioidi iatrogeni (distribuzione bilaterale e simmetrica; durata > 24
ore)
·
Esantemi
orticarioidi virali (distribuzione bilaterale e simmetrica; durata >24 ore;
prurito modesto)
·
Pemfigoide
bolloso
·
Dermatiti
da causa esogena
·
Criopirinopatie
·
Sindrome
di Well’s
·
Patologie
infiammatorie
·
Orticaria
vasculitica
·
Angioedema
ereditario
L’orticaria
vasculite è una malattia cronico-recidivante che si manifesta con pomfi (durata
> 24h), urenti ad evoluzione ecchimotico (iperpigmentaria); si possono
associare porpora e altre lesioni da vasculite cutanea dei piccoli vasi.
Le sedi più
frequentemente colpite sono gli arti inferiori (prossimali) ed il tronco.
Può
associarsi a sintomi sistemici quali febbre, artrite e altri sintomi da
coinvolgimento extracutaneo (linfoadenopatia, epatosplenomegalia, dolore
addominale, dispnea, malattia polmonare ostruttiva cronica, glomerulonefrite,
congiuntivite, uveite, episclerite).
Dal punto di
vista clinico, l’orticaria ha un aspetto molto differente, tendente al violaceo;
possono essere presenti edemi circoscritti e necrosi tissutali.
Sono
distinte due forme:
·
Normocomplementemica
(NUV): caratterizzata da minimo o assente coinvolgimento sistemico e decorso
benigno
·
Ipocomplementemica
(HUV): caratterizzata da coinvolgimento multi-viscerale e decorso più
aggressivo. Sono presenti autoanticorpi diretti contro la regione collagenica
di C1q, con conseguente riduzione di C1q e attivazione della cascata
complementare
Il
pemfigoide bolloso è invece una dermatosi bollosa autoimmune causata da autoanticorpi
diretti contro antigeni emidesmosomiali (BP 180 e BP 230).
Colpisce
prevalentemente soggetti in età avanzata.
Le bolle
possono essere precedute da lesioni orticarioidi (finchè non escono le bolle
può essere difficile la diagnosi differenziale con l’orticaria; tuttavia, una
volta sviluppate le bolle, la diagnosi diviene semplice, in quanto
nell’orticaria non si sviluppano mai).
Le lesioni
orticarioidi durano più di 24 ore e tendono a confluire.
Terapia
Identificazione ed
eliminazione dell'agente causale.
Se non possibile riduzione fattori scatenanti: aspirina, alcolici, stress fisici e psichici sostanze istamino-liberatrici
(tiramina in crostacei, vini rossi, formaggi stagionati), additivi alimentari.
Per quanto riguarda la terapia farmacologica, in prima linea si
utilizzano gli antistaminici H1 non sedativi di nuova generazione a
dosaggio standard (l’orticaria cronica risponde agli antistaminici nell’88% dei
casi). Se i sintomi non vengono controllati in 2 settimane si può aumentare il
dosaggio fino a 4 volte e, in caso di effetto insoddisfacente dopo 1-4
settimane, si possono aggiungere antileucotrienici o cambiare antistaminico. In
caso di esacerbazione dei sintomi si possono somministrare steroidi sistemici
(generalmente 25 mg di prednisone a scalare per 3-7 giorni). Solo in 4° linea
si somministrano farmaci come la ciclosporina e l’omalizumab (è un anticorpo
anti IgE che funziona con meccanismo sconosciuto, non essendo quasi mai
l’orticaria una malattia IgE mediata).
Si possono somministrare corticosteroidi per via topica? No, perché
l’orticaria presenta lesioni a sede variabile (bisognerebbe continuamente
“rincorrere” la lesione).
I nuovi
antistaminici presentano minori effetti
collaterali su SNC e atropinici; sono pressochè sprovvisti di cardiotossicità e di interazioni farmacologiche rilevanti.
