Ipercortisolismo

L’ipercortisolismo è una condizione caratterizzata da elevati livelli di glucocorticoidi esogeni o endogeni. Il quadro clinico risultante da una prolungata esposizione ad alti livelli di glucocorticoidi viene definito sindrome di Cushing, malattia rara che colpisce con incidenza annua di 1-2 casi per 100000 abitanti.

Tra le forme di ipercortisolismo endogeno si distinguono:

·         Forme primarie (ACTH indipendenti), sostenute da neoplasie (benigne o maligne) o iperplasie surrenaliche 

·         Forme secondarie (ACTH dipendenti), determinate da un’iperproduzione di ormone adrenocorticotropo da parte di adenomi ipofisari o, più raramente, di tumori ectopici (carcinomi polmonari a piccole cellule, pancreatici, timici, prostatici, ovarici e tiroidei)

·         Forme terziarie (ACTH dipendenti), determinate da un’iperproduzione di CRH da parte ipotalamica o di tumori ectopici (le forme terziarie sono rarissime)

L’aumentata secrezione ipofisaria di ACTH (a causa di un adenoma ACTH secernente) è una condizione definita malattia di Cushing e rappresenta la più frequente (65-70%) causa endogena di ipercortisolismo (in quanto determina iperplasia surrenalica). La causa in assoluto più frequente di sindrome di Cushing è tuttavia la somministrazione di corticosteroidi o ACTH esogeni a scopo terapeutico.

Quadro clinico: la maggior parte delle manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing è conseguenza delle azioni metaboliche indotte dai glucocorticoidi. Alcuni sintomi sono invece dovuti all’eccesso di ACTH, se presente, o di androgeni, sia ipersecreti sia derivati da un’aumentata conversione periferica del cortisolo. Il quadro clinico si manifesta lentamente nel giro di 2-5 anni ed è ingravescente, tanto che se non trattato può portare a morte nel giro di un quinquennio. Bisogna ricordare che esistono le cosiddette forme cicliche, ossia forme nelle quali l’iperproduzione ormonale si manifesta solo periodicamente; altre condizioni subcliniche dovute all’aumento degli incidentalomi ed infine condizioni come l’alcolismo cronico, l’obesità e l’anoressia nervosa che possono determinare la presentazione di quadri clinici simili al Cushing e per questo motivo definiti pseudo-Cushing.  

I segni e sintomi che si possono manifestare nella sindrome di Cushing comprendono:

·         Obesità tronculare

o   L’obesità addominale, associata all’ipotrofia degli arti inferiori (causata dalla proteolisi), rende più evidente la protrusione addominale, condizione definita ptosi addominale o addome pendulo

·         Facies lunaris

o   Volto rosso e tondeggiante a causa della marcata deposizione lipidica

·         Ipogonadismo (amenorrea, impotenza)

·         Frequenti ecchimosi (per riduzione delle piastrine)

·         Miopatia prossimale (a causa del catabolismo proteico) con astenia

·         Strie rubre (perché il collagene è meno evidente e lascia intravedere il tessuto sottostante)

·         Gibbo o gobba di bisonte (per accumulo di tessuto adiposo in sede sovraclaveare e cervicodorsale)

·         Ipertensione arteriosa, ipopotassiemia ed edema

o   L’eccesso di secrezione glucocorticoide supera la capacità della 11β-HSD2 di inattivare rapidamente il cortisolo a cortisone nel rene, rendendo possibile l’azione mineralcorticoide 

·         Suscettibilità alle infezioni

·         Iperandrogenismo (irsutismo con acne e seborrea)

·         Ipercoagulabilità del sangue

·         Osteoporosi 

·         Fragilità vasale

·         Alterazioni psichiche

·         Poliuria e polidipsia (per l’iperglicemia)

·         Calo della velocità di crescita

Diagnosi: per confermare la presenza di una sindrome di Cushing sospetta su base clinica è necessaria l’esecuzione di più prove e la loro ripetizione in tempi diversi, in quanto nessuna delle indagini disponibili ha sensibilità e specificità sufficientemente elevate.

Gli esami diagnostici comprendono

·         Esami di 1° livello (se tutte sono negative si esclude la sindrome di Cushing; 2 o più positivi sono indicativi di patologia)

o   Cortisolo libero urinario (CLU)

§  Viene dosato nelle 24h e ripetuto solitamente tre volte

o   Cortisolemia al mattino

§  Un prelievo durante il picco ormonale potrebbe alterare completamente il risultato del test

o   Cortisolo salivare notturno

§  Eseguito con auto prelievo alle ore 24, è un indice più attendibile della cortisolemia

o   Cortisolo sierico notturno

§  Dal momento che i livelli di cortisolo variano durante il giorno, i valori del dosaggio del cortisolo dipendono dall'ora di prelievo. Molti laboratori non hanno valori di riferimento ben definiti nei vari orari del giorno, quindi un approccio alternativo è quello di misurare il cortisolo a mezzanotte, quando normalmente i livelli sono al minimo

o   Test al desametasone (cortisonico con emivita piuttosto lunga)

§  Il desametasone è uno steroide sintetico che imita il cortisolo nella funzione di inibizione a feedback sulla produzione di CRH e ACTH. La soppressione della secrezione di cortisolo è la risposta normale alla somministrazione di desametasone. Si somministra 1 mg di desametasone alle ore 23 e si effettua una valutazione della cortisolemia il mattino seguente alle ore 8. È un buon test di screening per differenziare le persone sane (in cui i livelli di cortisolo ematico si abassano) da quelle con sindrome di Cushing (in cui il cortisolo non si abbassa). Questo test viene effettuato in quanto molte condizioni come l’obesità, l’etilismo cronico, la gravidanza, la PCOS, l’esercizio cronico, l’anoressia nervosa e la depressione possono mimare dal punto di vista clinico la sindrome di Cushing (pseudo-Cushing) con aumento della cortisolemia (il solo dosaggio mattutino della cortisolemia non può quindi discriminare tra i pazienti con Cushing o no). Dosi più elevate di desametasone possono essere somministrate nelle 48 ore per distinguere tra un tumore ipofisario ACTH secernente e altre cause di sindrome di Cushing (vedi esami di 2° livello)

·         2° livello

o   ACTH

§  Alti valori di ACTH (anche se non altissimi, in genere non superiori a 200 pg/ml) possono far pensare ad un tumore ACTH secernente (o comunque ACTH dipendente); la presenza di bassi valori fanno invece propendere per un problema surrenalico o comunque per una causa ACTH indipendente 

-          I più alti valori di ACTH (300-400) si registrano in caso di insufficienza corticosurrenalica  (non di tumore ACTH secernente)

§  Test di stimolazione con CRH

-          In caso di malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH secernente) il CRH test determina aumento dell’ACTH (che a livello basale può essere elevato ma anche normale)

-          In caso di ACTH ectopico invece il CRH test è negativo (ed i valori di ACTH basale sono più alti)

-          In caso di causa surrenalica il test al CRH è negativo (e l’ACTH basale è indosabile)

o   Test al desametasone ad alte dosi (8 mg overnight)

§  Provoca una soppressione del cortisolo nella malattia di Cushing ma non nel caso di un tumore ectopico (in quanto è più autonomo dell’adenoma ACTH secernente)

o   Test con desmopressina

§  La desmopressina è un analogo della vasopressina e provoca un aumento dell’ACTH e del cortisolo nei pazienti con malattia di Cushing, non inducendo alcuna risposta nei soggetti normali. È quindi utile per la diagnosi differenziale con le forme di pseudo-Cushing

o   RMN ipofisaria

§  Evidenzia lesioni anche di 2 mm. In caso di positività dubbia (di piccole dimensioni e in presenza di esami di laboratorio dubbi) o negativa (nel 90% dei casi gli ACTHomi sono microadenomi invisibili) si può fare un cateterismo venoso dei seni petrosi selettivi (vie venose di scarico dell’ipofisi), test con altissima sensibilità

-          Se c’è un tumore ipofisario ACTH secernente i livelli di ACTH dosati in quella zona saranno molto alti; se invece si tratta di un tumore con  produzione ectopica di ACTH, i livelli in questa zona saranno uguali a quelli del prelievo venoso periferico

o   RMN o TC del surrene (l’ecografia serve a poco, esattamente come per il pancreas)

§  In TC una lesione surrenalica con densiometria inferiore a 10 UH fa propendere maggiormente verso la diagnosi di neoplasia benigna

o   Octreoscan

§  In caso di pazienti con sospetta neoplasia ectopica ACTH secernente può essere utile (in quanto molti tumori ectopici ACTH secernenti esprimono i recettori della somatostatina) effettuare una scintigrafia con octreotide (analogo della somatostatina) per evidenziare la sede della lesione e nel follow-up postoperatorio (l’evidenza di una zona ipercaptante indica la presenza di un tumore neuroendocrino, non per forza di un ACTH secernente)

·         3° livello

o   Esami per la valutazione del danno sistemico

Trattamento: in caso di malattia di Cushing la terapia preferibile è l’adenomectomia ipofisaria trans-naso-sfenoidale. Nella maggioranza dei casi, ad ogni modo, l’approccio terapeutico da preferire è quello chirurgico, in quanto le terapie mediche hanno finora fornito risultati deludenti.