Ormoni surrenalici

Il surrene è un organo pari e simmetrico di forma piramidale (2x6x1 cm, peso 4-6 g), a sede retroperitoneale. È costituito da una regione corticale (90%) ed una regione midollare (10%).

La porzione corticale, o corticosurrene, è deputata al controllo di importanti funzioni vitali come la risposta adattativa allo stress, l’equilibrio elettrolitico, il mantenimento della pressione arteriosa e lo sviluppo puberale. È suddivisa in una zona glomerulosa esterna, una zona fascicolata (che costituisce il 75% di tutta la corticale) ed una zona reticolare interna. Le zone fascicolata e reticolare costituiscono, nel loro insieme, un’unica unità funzionale in grado di produrre cortisolo ed androgeni in risposta alla regolazione dell’ACTH: la zona fascicolata sembra infatti rispondere acutamente allo stimolo dell’ACTH con  un’aumentata secrezione cortisolica; la zona reticolare presiede invece al mantenimento della secrezione ormonale basale.

La porzione midollare è deputata alla sintesi di catecolamine (adrenalina e noradrenalina) in seguito alla stimolazione nervosa ed è composta da cellule endocrine che vanno considerate come neuroni postgangliari simpatici modificati.

Il substrato per la biosintesi degli ormoni corticosurrenalici è il colesterolo. A partire da colesterolo, attraverso l’azione enzimatica, vengono prodotti glicocorticoidi, mineralcorticoidi ed androgeni (oltre a piccole  quote di estrogeni e progesterone).

·         Glicocorticoidi

o   Regolazione

§  I glicocorticoidi (cortisolo) sono regolati principalmente dall’ACTH: l’ACTH, o corticotropina, è un ormone ipofisario secreto in maniera pulsatile con nadir intorno alle 24 e zenit nelle prime ore del mattino. Esso risulta a sua volta regolato in senso stimolatorio dal CRH ipotalamico e, in minor misura, dall’ADH. Il controllo inibitorio sull’ACTH è esercitato dal feedback negativo che l’ormone stesso esercita sulla propria produzione e da quello esercitato dal cortisolo. Gli effetti dell’ACTH possono essere acuti (conversione di colesterolo a pregnenolone) o cronici (tappe successive della steroidogenesi, sintesi del recettore per le LDL necessario per la captazione del colesterolo, trofismo del corticosurrene)

o   Trasporto

§  Il cortisolo risulta legato, in condizioni basali, alla corticosteroid binding globulin (CBG) per il 70-75% ed all’albumina per il 15-20%. L’8-10% dell’ormone risulta invece libero (circa 1μg/dl)

o   Azioni

§  I glicocorticoidi esercitano un’inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine, una stimolazione del catabolismo proteico e lipidico (con liberazione di glicerolo e acidi grassi liberi) ed una stimolazione della gluconeogenesi epatica (la gluconeogenesi o neoglucogenesi è un processo metabolico mediante il quale, in caso di necessità dovuta ad una carenza di glucosio nel flusso ematico, un composto non glucidico come piruvato, lattato, glicerolo e amminoacidi,  viene convertito in glucosio, seguendo sostanzialmente le tappe inverse delle glicolisi)

§  A livello renale aumentano il filtrato glomerulare e l’escrezione di acqua libera (poiché inibiscono la produzione di ADH), aumentano la ritenzione sodica (e quindi di acqua) e l’escrezione di potassio e calcio. L’aumento dell’escrezione di calcio, unitamente al ridotto assorbimento di questo elemento a livello intestinale (anche questo indotto dal cortisolo), determina un abbassamento dei livelli di calcio. La calcemia è mantenuta costante  grazie al conseguente aumento del PTH, il quale stimola il riassorbimento di calcio dall’osso (compare inoltre fosfaturia e ipofosforemia); questo meccanismo spiega l’osteopenia quale complicazione degli stati di ipercortisolismo

§  Aumenti sovrafisiologici di glicocorticoidi rallentano la crescita lineare nei bambini accelerando la saldatura delle cartilagini di accrescimento, inibendo la secrezione di GH (in particolare il picco durante il sonno) ed inducendo la comparsa di inibitori di IGF1

§  Il cortisolo svolge inoltre un’azione antinfiammatoria, poiché inibisce la migrazione di cellule infiammatorie nella sede della lesione e la sintesi di prostaglandine e di istamina. Questa azione, unita all’azione immunosoppressiva che il cortisolo svolge per azione diretta sui linfociti B, determina tuttavia una maggior suscettibilità nei confronti di eventuali processi infettivi

§  Un ruolo importante svolto dai glicocorticoidi è quello svolto a livello cardiovascolare: tramite la modulazione del sistema renina-angiotensina ed aumentando la sensibilità ai vasocostrittori (soprattutto alle catecolamine) aumentano la portata cardiaca ed il tono arteriolare. Questo spiega l’insorgenza di shock in pazienti con insufficienza surrenalica acuta

§  Eccessi di glicocorticoidi, specialmente se esogeni, possono determinare euforia, psicosi e comportamenti maniacali. I pazienti ipercorticosurrenalici sono spesso emotivamente labili, irritabili e depressi; i pazienti ipocorticosurrenalici, al contrario, sono spesso apatici, depressi e letargici

§  L’ipercortisolismo determina un’inibizione della risposta delle gonadotropine al GnRH e si può manifestare clinicamente con impotenza, amenorrea ed anovulazione

·         Mineralcorticoidi

o   Regolazione

§  I mineralcorticoidi (aldosterone) sono regolati dal sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAA), dalla variazione della kaliemia (piccoli aumenti di potassio determinano significativi aumenti della produzione aldosteronica), dalla natriemia (il sodio influenza l’aldosterone modificando la produzione di renina), dalla dopamina (azione inibitoria) e dal peptide natriuretico atriale (ANP inibisce la secrezione di aldosterone)

o   Trasporto

§  L’aldosterone di lega debolmente alla CBG (20%), per il 40% all’albumina e, per il restante 40%, si trova in forma libera

o   Azioni

§  L’azione principale dei mineralcorticoidi è la regolazione del bilancio elettrolitico. L’aldosterone infatti stimola il riassorbimento di sodio e la secrezione di potassio nei tubuli collettori corticali, la secrezione di ioni H⁺ nei tubuli collettori midollari. L’aumento di sodio e, di conseguenza, della volemia, determina un’inibizione della renina

·         Androgeni

o   Regolazione

§  La produzione di DHEA (deidroepiandrosterone), DHEA-S (deidroepiandosterone solfato) ed androstenedione (convertito per il 5% in testosterone) è stimolata dall’ACTH ed inibita dai glicocorticoidi

o   Trasporto

§  DHEA, DHEA-S ed androstenedione si legano debolmente all’albumina; il testosterone si lega invece a SHBG (sex hormone binding globulin)

o   Azioni

§  Gli effetti svolti dagli androgeni surrenalici sono modesti, specialmente nel sesso maschile (dove solo il 5% di androstenedione viene convertito in testosterone). Nel sesso femminile il contributo androginico da parte degli ormoni surrenalici è maggiore di quello ovarico ed un aumento della loro produzione (con abbondante conversione periferica in testosterone e DHT) può causare acne, irsutismo e virilizzazione

Il precursore delle catecolamine è la tirosina. Essa entra nei neuroni e nelle cellule cromaffini del surrene e qui viene trasformata prima in L-dopa, poi in dopamina (non secreta dalla midollare del surrene in condizioni fisiologiche), successivamente in noradrenalina ed infine in adrenalina. Le catecolamine vengono depositate all’interno di granuli secretori; questi contengono, oltre alle catecolamine, anche ATP, calcio, magnesio e cromogranine (in particolare la cromogranina a, marker di cellule producenti peptidi e catecolamine). A livello della midollare del surrene, i granuli contenenti catecolamine vengono rilasciati in seguito allo stimolo proveniente dall’acetilcolina liberata dalle fibre pregangliari. In circolo le catecolamine vengono legate all’albumina e successivamente metabolizzate  attraverso processi di catabolismo enzimatico, di ricaptazione, di coniugazione e di escrezione renale. I due principali enzimi coinvolti nella degradazione metabolica di queste molecole sono la monoaminossidasi (MAO) e la catecol-O-metil-transferasi (COMT).

·         Recettori ed azioni

o   Adrenalina e noradrenalina esplicano le proprie azioni legandosi a recettori di membrana:

§  α-adrenergici à il legame con i recettori α₁ (a questi recettori si lega principalmente la noradrenalina e meno l’adrenalina) determina principalmente vasocostrizione (per aumento della contrattilità della muscolatura liscia), rilasciamento intestinale, midriasi e sudorazione; quello con i recettori α₂ inibisce la secrezione di insulina

§  β-adrenergici à il legame con i recettori β₁ (a questi recettori si lega maggiormente l’adrenalina e meno la noradrenalina) provoca un aumento della contrattilità e della frequenza cardiaca ed un aumento del rilascio di renina; il legame con i recettori β₂ porta invece a vasodilatazione, broncodilatazione e rilasciamento della muscolatura uterina, intestinale e vescicale oltre alla liberazione di glucagone; il legame con i recettori β₃ promuove la lipolisi

§  Dopaminergici à i recettori dopaminergici sono 5, di cui i più importanti sono D₁ e D_2. Il legame con i primi provoca vasodilatazione (soprattutto a livello renale, coronarico, cerebrale e mesenterico) ed inotropismo; quello con i secondi determina invece inibizione della liberazione noradrenergica ed inibizione della trasmissione simpatica

Diagnosi e cura del nodulo tiroideo

I noduli tiroidei, singoli o multipli, sono patologie di frequente riscontro in ambito clinico, e vengono sempre più spesso diagnosticate incidentalmente come conseguenza del largo utilizzo di tecniche di imaging  molto sensibili.

La prevalenza di questa patologia è maggiore nel sesso femminile ed aumenta con l’aumentare dell’età, presentandosi ecograficamente nel 50-60% della popolazione al di sopra dei 60 anni. Una maggior frequenza è riscontrabile nelle aree a carenza iodica e nei pazienti sottoposti ad irradiazione del collo (soprattutto se l’irradiazione è avvenuta entro i 18 anni, quando la tiroide si trova ancora in una fase di proliferazione).

Se è vero che si tratta di una patologia molto frequente, è altresì vero che, fortunatamente, solo il 3-5% di tutti i noduli presenta un andamento maligno e, anche in caso di nodulo maligno, la prognosi (escluse rare eccezioni) risulta essere estremamente favorevole, con una sopravvivenza a 5 anni superiore all’85%.

Carcinoma tiroideo: anche se la prevalenza di carcinoma tiroideo sembra essere in aumento, la mortalità per questa patologia risulta invece in diminuzione. Questo apparente paradosso è principalmente dovuto al miglioramento delle tecniche diagnostiche, che consentono di effettuare una diagnosi precoce anche in caso di micronoduli con dimensioni inferiori ad 1 cm, ed al miglioramento delle conoscenze e delle possibilità terapeutiche.

L’età alla diagnosi risulta essere il fattore prognostico più importante: se nel giovane infatti, il tumore è generalmente più differenziato e quindi meno aggressivo, con l’età  sono più frequenti tumori indifferenziati (sopra i 45 anni la prognosi peggiora).

La prognosi è influenzata inoltre dalla variante istologica, dall’estensione del tumore (sopra i 4 cm la prognosi peggiora), dalla presenza di metastasi e dal tipo di trattamento iniziale.

I quattro istotipi di carcinoma tiroideo, come già accennato, presentano prevalenza ed andamento clinico sensibilmente diversi. Fortunatamente le forme che si riscontrano con maggiore frequenza risultano essere anche le meno aggressive e, per questo, quelle con la prognosi migliore:

·         Carcinoma papillare (70%) à si tratta dell’istotipo più frequente ma anche del meno aggressivo. La colloide è addensata, le cellule molto numerose ed aggregate in papille. Sono presenti vacuoli o pseudoinclusi intranucleari (ripiegamenti della membrana nucleare nei quali si inserisce il citoplasma) che possono dare alla cellula un caratteristico aspetto a “chicco di caffè”

·         Carcinoma follicolare (15%) à presenta una struttura identica a quella tiroidea ma con evidenti invasioni della capsula o dei vasi

·         Carcinoma midollare (10%) à non origina dalle cellule follicolari ma dalle cellule C (parafollicolari calcitonina secernenti)

·         Carcinoma anaplastico (5%) à totale indifferenziamento cellulare

Diagnosi di un nodulo tiroideo

L’iter clinico da seguire per la diagnosi di un nodulo tiroideo consta di tre fasi principali: diagnostica di laboratorio, ecografia e FNAB.

Esami di laboratorio: i parametri che vanno indagati in laboratorio comprendono  il TSH reflex, gli anticorpi anti-tiroide ed infine la calcitonina. Il TSH reflex è un protocollo diagnostico che prevede il dosaggio iniziale del solo TSH e, in caso di alterazioni nella sua concentrazione, anche degli ormoni tiroidei (sullo stesso prelievo ematico); risulta quindi essere un ottimo indice di funzionalità tiroidea. La ricerca di eventuali anticorpi anti-tiroide è mirata invece ad evidenziare una possibile autoimmunità nodulo-associata ed infine la calcitonina viene dosata in quanto preciso marcatore di carcinoma midollare della tiroide. I quadri che si possono presentare comprendono:

·         TSH normale e calcitonina elevata à sospetto carcinoma midollare della tiroide (si effettua allora un test di stimolo con il calcio e si valuta la risposta della calcitonina)

·         TSH normale e calcitonina normale à gozzo uni o multinodulare normofunzionante (o non tossico)

·         TSH inferiore alla norma con ormoni tiroidei liberi normali o elevati e calcitonina normale à gozzo uni o multinodulare pretossico (se gli ormoni liberi sono normali) o tossico (se gli ormoni liberi sono elevati). In questo caso può essere indicata una scintigrafia come esame di secondo livello

·         Anticorpi anti Tg e/o anti TPO positivi (TSH ed ormoni liberi non contano) à tireopatia autoimmune variante nodulare (o gozzo uni o multinodulare con anticorpi anti tiroidei positivi)

Ecografia: si valutano dimensioni ed ecogenicità della tiroide e, successivamente, l’eventuale nodulo. Del nodulo si analizzano dimensioni (attenzione, il 20% dei soggetti normali presenta aree cistiche di 1-3 mm che corrispondono a follicoli dilatati, non a noduli), ecogenicità e costituzione, distinguendo così noduli solidi, misti o cistici. I noduli cistici possono essere sepimentati e/o contenere vegetazioni (da non confondere con coaguli); se bucati danno luogo alla fuoriuscita di contenuto liquido color cocacola (per la contaminazione ematica della colloide) o color miele (se si tratta di pura colloide senza contaminazione ematica). Se il nodulo è racchiuso da una capsula, cosa che avviene nella maggioranza dei casi (segno di benignità), questa è sempre anecogena. Un aspetto da tenere in considerazione è la forma del nodulo: un nodulo tondo/ovalare è solitamente benigno; molto peggio se presenta forma allungata (se non segue la forma della tiroide significa che è rigido e non si fa comprimere, segno sospetto) e/o irregolare (con digitazioni invasive). Bisogna porre particolare attenzione nel valutare se sono presenti delle calcificazioni (la maggior parte dei noduli non ha calcificazioni), le quali possono essere capsulari (comprendono tutta la capsula), a guscio (riguardano la capsula ma non nella sua totalità), lineari o microcalcificazioni intranodulari (segno ecografico di malignità, corrispondono ai corpi psammomatosi, calcificazioni concentriche formatesi come risultato della desquamazione di cellule apoptotiche).

Giunti a questo punto si può fare una valutazione con EcocolorDoppler per indagare la vascolarizzazione della tiroide e, soprattutto, dei noduli. In caso di assente vascolarizzazione, la diagnosi deve essere orientata maggiormente verso il nodulo cistico; una vascolarizzazione perinodulare è solitamente un segno di benignità mentre una vascolarizzazione peri ed intranodulare aumentata indicano la presenza di un nodulo “sospetto”.L’ultima manovra da effettuare con l’ecografo è la valutazione dei linfonodi del collo (perché il carcinoma papillare, in più del 50% dei casi, dà metastasi ai linfonodi del collo).

Un nodulo sospetto all’ecografia è quindi un nodulo ipoecogeno (il nodulo maligno è generalmente ipoecogeno ma il 95% dei noduli ipoecogeni sono benigni), con assenza di alone periferico (o, se c’è la capsula,  con interruzione della stessa), margini irregolari, microcalcificazioni ‘a spruzzo’, vascolarizzazione intranodulare e con presenza di linfonodi sospetti o pacchetti linfonodali.

Citologia su agoaspirato (FNAB): esame di secondo livello che si effettua in caso l’ecografia mostri la presenza di un nodulo sospetto. L’agoaspirato è una tecnica che prevede l’aspirazione di cellule da una lesione focale (come il nodulo tiroideo); è caratterizzata da un’alta sensibilità (85.6%) e da un’altissima specificità (97,6%). Una volta raccolto, il prelievo va subito strisciato su un vetrino, fatto asciugare all’aria o fissato in alcol (in base alla colorazione che si dovrà effettuare) e colorato per essere analizzato. La descrizione del prelievo effettuato segue una classificazione concordata tra anatomopatologi e clinici, la classificazione TIR:

·         TIR 1 à non diagnostico: inadeguato (non ci sono cellule leggibili per errori o alterazioni durante la preparazione) o non rappresentativo (le cellule non sono in numero sufficiente, devono essere almeno 6 gruppi di 10 cellule tiroidee su più di un vetrino). Si verifica in meno del 10% dei prelievi (possibilmente intorno al 2-4%) e rende necessaria la ripetizione dell’esame dopo almeno 1 mese

o   TIR 1C: nonostante il campione sia inadeguato, la presenza di macrofagi e abbondante colloide associato ad un’evidenza ecografica di nodulo cistico, consente di ipotizzare come benigna la lesione (tuttavia la mancanza di tireociti non consente di definirlo TIR2)

·         TIR 2 à benigno. Si verifica nel 70-80% dei casi ed è caratterizzato dalla presenza di abbondante colloide, scarsi tireociti privi di atipie e possibili linfociti (come nei casi di una tiroidite). Si consiglia il follow up

·         TIR 3 à lesione indeterminata. Un tempo non veniva fatta distinzione in sottoclasse e rappresentava tutte le condizioni di proliferazione follicolare (numerosi tireociti con poca colloide). È la condizione più difficile e necessita di una corretta collaborazione clinico-anatomopatologo-paziente. Il rapporto tra cellule (che non hanno caratteristiche di carcinoma) e colloide è molto alto e, in base alla grandezza del rapporto, si divide questa categorie in due sottoclassi (entrambe con una frequenza inferiore al 10%)

o   TIR 3A: basso rischio, meno del 10% di rischio di malignità (consigliato il follow up per noduli di dimensioni inferiori a 1,5 cm; se le dimensioni sono maggiori si può pensare ad una lobectomia/tireoidectomia senza esame istologico intraoperatorio)

o   TIR 3B: alto rischio, 15-30% del rischio di malignità (consigliata asportazione chirurgica) per la netta predominanza di cellule di Hurtle (detti anche oncociti, si tratta di cellule tiroidee metaplastiche con citoplasma molto eosinofilo, numerosi mitocondri e nuclei con nucleoli molto evidenti)

·         TIR 4 à sospetto maligno non follicolare (poche cellule con atipie evidenti). Si presenta con una frequenza del 5% ed ha un rischio di malignità del 60-80%. È indicata la chirurgia: lobectomia totale con esame istologico intraoperatorio ed eventuale totalizzazione

·         TIR 5 à maligno non follicolare (positivo per cellule neoplastiche). Si presenta con una frequenza del 5-10% e necessita dell’asportazione chirurgica (tiroidectomia totale).