Farmacologia del sistema renina-angiotensina

Il sistema renina-angiotensina (renin angiotensin system, RAS) partecipa significativamente alla fisiopatologia dell’ipertensione, dell’infarto miocardico e della nefropatia diabetica.

Punto di partenza di questo sistema è l’angiotensinogeno, una glicoproteina sintetizzata principalmente, ed in maniera continua, dal fegato (ma anche dal tessuto adiposo, dal SNC e dal rene). La sintesi di angiotensinogeno è stimolata dai processi infiammatori, dall’angiotensina II, dagli estrogeni (durante la gravidanza, sotto l’influenza degli estrogeni, i livelli di angiotensinogeno aumentano notevolmente), dall’insulina, dai glucocorticoidi e dall’ormone tiroideo. L’angiotensinogeno viene poi convertito in angiotensina I ad opera della renina e questa viene convertita a sua volta in angiotensina II dall’enzima ACE (l’angiotensina II è il vero mediatore attivo del sistema renina-angiotensina).

La renina è il principale determinante della velocità di sintesi dell’angiotensina II (ATII). Si tratta di un aspartilproteasi sintetizzata, accumulata e secreta per esocitosi dalle cellule iuxtaglomerulari del rene. La renina viene sintetizzata sotto forma di preproenzima, successivamente elaborato a formare prorenina. L’attivazione della prorenina a renina può avvenire per via proteolitica (la più comune) mediante proconvertasi I o da enzimi della catepsina B (che ne tagliano dei residui scoprendo il sito attivo) oppure per via non proteolitica (la prorenina lega il recettore prorenina/renina ed il legame ne determina delle modificazioni conformazionali che espongono il sito catalitico dell’enzima). Prorenina e renina vengono comunque entrambe rilasciate (la prorenina ha una concentrazione ematica 10 volte superiore) in circolo (la renina ha un’emivita di 15 minuti).

Il controllo della secrezione reninica è effettuato mediante tre meccanismi:

·         La via della macula densa

o   La macula densa è una struttura, adiacente alle cellule iuxtaglomerulari, costituita da cellule epiteliali colonnari in grado di assorbire NaCl e di trasmettere segnali chimici alle cellule iuxtaglomerulari adiacenti. In generale, l’aumentato assorbimento di NaCl da parte delle cellule della macula densa determina uno stimolo inibitorio diretto alle cellule iuxtaglomerulari (e conseguente riduzione del rilascio di renina), al contrario, l’assorbimento da parte della macula densa di una ridotta quantità di NaCl stimola la produzione reninica (la regolazione della macula densa dipende più dalla concentrazione di Cl^- che da quella di Na⁺). I diuretici dell’ansa stimolano il rilascio di renina in parte attraverso il blocco del riassorbimento di NaCl a livello della macula densa. La via di segnale delle cellule della macula densa è mediata sia dall’ATP (l’ATP lega il recettore purinergico P2Y sulle cellule iuxtaglomerulari e determina un aumento di Ca²⁺ che provoca la riduzione del rilascio di renina), sia dall’adenosina e dalle prostaglandine. Più nel dettaglio:

§  NaCl viene assorbito mediante trasporto attivo con conseguente degradazione di ATP e formazione di ADP e successivamente adenosina. L’adenosina va ad agire su specifici recettori associati a proteine G ed inibisce l’adenilato ciclasi. La conseguente riduzione di cAMP determina la riduzione del rilascio di renina

§  Un basso assorbimento di NaCl determina l’upregolazione di nNOS, la quale stimola la COX-2 inducibile (stimolata comunque anche dal ridotto assorbimento di NaCl). La COX-2 determina quindi un’aumentata produzione di prostaglandine che attivano la guanilato ciclasi con conseguente aumento di cAMP e aumento del rilascio di renina (i FANS, inibendo la sintesi di prostaglandine, riducono la sintesi di renina)

·         La via del barocettore intrarenale

o   Aumenti o diminuzioni della pressione arteriosa o della pressione di perfusione renale inibiscono o stimolano, rispettivamente, il rilascio di renina (si ritiene che il primo stimolo per la secrezione dell’enzima sia rappresentato da una minore tensione della parete arteriosa dell’arteriola afferente). L’aumento della pressione arteriosa infatti determina lo stiramento delle cellule dei vasi preglomerulari con conseguente riduzione del rilascio di prostaglandine e quindi di renina 

·         La via del recettore β-adrenergico

o   L’attivazione dei recettori β₁ delle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare aumenta il rilascio di renina (mediante l’aumento del cAMP). La riduzione della pressione arteriosa infatti, fa sì che i barocettori inviino segnali a livello centrale con conseguente aumento del rilascio di noradrenalina (anche a livello renale). La noradrenalina attiva i recettori β adrenergici delle cellule iuxtaglomerulari stimolandole a rilasciare renina. I simpaticolitici ad azione centrale, come i β-bloccanti, riducono la secrezione di renina diminuendo l’attivazione dei recettori β sulle cellule iuxtaglomerulari

A queste tre vie si aggiungono poi i meccanismi di feedback (ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina e inibitori diretti della renina interrompono entrambi i meccanismi di feedback), divisi in

·         Feedback negativo a corto raggio: l’aumento della produzione di renina potenzia la formazione di angiotensina II che stimola il sottotipo 1 dei recettori per l’angiotensina (AT₁) presenti sulle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare al fine di inibire il rilascio di renina (mediante l’aumento di Ca²⁺)

·         Feedback negativo a lungo raggio: mediante la stimolazione di AT₁, l’ATII incrementa la pressione arteriosa, la quale inibisce il rilascio di renina in quanto

o   Attiva i barocettori sensibili alla pressione elevata, riducendo il tono simpatico renale

o   Determina un aumento della pressione nei vasi preglomerulari

o   Riduce il riassorbimento di NaCl nel tubulo prossimale determinando un aumento del carico salino in arrivo alla macula densa

L’enzima ACE è una glicoproteina relativamente aspecifica presente sulla membrana delle cellule endoteliali (soprattutto dei vasi polmonari). Questo enzima è identico alla chinasi II, l’enzima responsabile dell’inattivazione della bradichinina e di altri potenti vasodilatatori (la somministrazione di ACE-inibitori è efficace contro l’ipertensione in quanto, oltre a ridurre la produzione di angiotensina II, ha una funzione vasodilatatrice, inibendo l’inattivazione di agenti vasodilatatori come la bradichinina. La mancata inattivazione della bradichinina è anche alla base del principale effetto collaterale degli ACE-inibitori, la tosse).

Il gene dell’ACE contiene un polimorfismo inserzione/delezione in corrispondenza dell’introne 16 e tale polimorfismo è responsabile del 47% della varianza fenotipica dei livelli sierici di ACE. L’allele di delezione, associato a livelli più elevati di ACE e all’aumento del metabolismo della bradichinina, può conferire un aumentato rischio di ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra, aterosclerosi e nefropatia.

Recentemente è stato scoperto un nuovo enzima di conversione dell’angiotensina, denominato ACE2, che taglia l’ATI a formare angiotensina(1-9) e l’ATII ad angiotensina(1-7). L’ATII è il substrato preferito per l’ACE2, con un’affinità 400 volte superiore rispetto all’ATI. Il significato fisiologico dell’ACE2 è ancora incerto; esso potrebbe operare come meccanismo contro regolatore che si oppone agli effetti dell’ACE (l’ACE2 non è inibita dagli ACE-inibitori e non ha effetti sulla bradichinina).

L’angiotensina II agisce su recettori metabotropi accoppiati a proteine G: la maggior parte degli effetti biologici conosciuti di ATII è mediata dal recettore AT₁ situato in moltissimi distretti quali vasi, cuore, rene, SNC e corticale del surrene. I ruoli del recettore AT₂ (situato a livello del fegato, SNC e midollare del surrene) sono ancora poco conosciuti, ma potrebbero controbilanciare gli effetti dell’attivazione del recettore AT₁, e avere quindi effetti antiproliferativi, proapoptotici, vasodilatatori e antipertensivi. I recettori AT₃ e AT₄ sono ancora molto sconosciuti.

Gli effetti principali dell’ATII sul sistema cardiovascolare includono:

·         Risposta pressoria rapida: un modesto aumento delle concentrazioni plasmatiche di ATII determina un rialzo acuto della pressione (ATII è circa 40 volte più potente della noradrenalina) a causa di vari meccanismi

o    Vasocostrizione diretta: mediata dal legame con i recettori AT₁ e conseguente aumento di Ca²⁺, la vasocostrizione diretta (più marcata a livello delle arteriole precapillari che delle venule postcapillari) è più marcata a livello renale e leggermente inferiore nel letto vascolare splancnico. La vasocostrizione indotta da ATII è invece notevolmente minore nei vasi cerebrali e coronarici e ancora inferiori in quelli polmonari e della muscolatura scheletrica

o   Aumento della trasmissione noradrenergica periferica: ATII stimola il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche e ne inibisce la ricaptazione (aumenta il tono basale noradrenergico)

o   Aumento della risposta simpatica a livello del SNC: il SNC è influenzato sia dall’ATII di origine plasmatica sia da quella formatasi in situ (il SNC ha tutti i componenti per sintetizzare ATII) dove agisce come neurotrasmettitore. Oltre ad indurre un aumento del tono simpatico, l’ATII provoca sensazione di sete e stimola il rilascio di vasopressina dalla neuroipofisi

o   Rilascio delle catecolamine dalla midollare del surrene: ATII agisce a livello surrenalico stimolando il rapido rilascio di catecolamine

·         Risposta pressoria lenta: la risposta lenta agisce alterando la funzionalità e l’emodinamica renale ed agendo sull’attività surrenalica

o   Alterazione della funzionalità renale: ATII aumenta il riassorbimento di Na⁺ e acqua e provoca un aumento dell’escrezione di K⁺

o   Alterazione dell’emodinamica renale: ATII riduce il flusso renale e la funzione escretoria (GFR) provocando vasocostrizione diretta della muscolatura liscia vasale, aumentando il tono simpatico renale e facilitando la trasmissione adrenergica. Normalmente il GFR è leggermente ridotto dall’ATII; tuttavia, in caso di ipotensione dell’arteria renale, risultano predominanti gli effetti sull’arteriola efferente e, in questa situazione, l’ATII fa aumentare il GFR (non usare ACE-inibitori in caso di stenosi dell’arteria renale)

o   Rilascio di aldosterone dalla corticale surrenale: ATII stimola la sintesi e la secrezione di aldosterone nella zona glomerulare della corticale surrenale

·         Ipertrofia e rimodellamento cardiaco: ATII agisce a livello cardiaco mediante effetti cellulari diretti ed effetti emodinamici

o   Effetto cellulare diretto: ATII può determinare, agendo direttamente sulle cellule e inducendo l’espressione di proto-oncogeni specifici (fos, jun, myc) che alterano l’espressione di diversi fattori di crescita (FGF, TGF-β), uno stimolo alla migrazione, proliferazione e ipertrofia delle cellule muscolari lisce vasali; un aumento della sintesi di matrice extracellulare da parte delle cellule muscolari lisce vasali; un’ipertrofia dei cardiomiociti ed una maggior produzione di matrice extracellulare da parte dei fibroblasti cardiaci

o   Effetto emodinamico: ATII agisce stimolando ipertrofia e rimodellamento cardiaco anche attraverso alterazioni a livello del precarico (aumento della volemia dovuto a ritenzione di Na⁺) e del postcarico (aumento della pressione arteriosa)

Farmaci inibitori del sistema renina-angiotensina

I farmaci inibitori del RAS si suddividono in tre gruppi:

·         ACE-inibitori

·         Bloccanti del recettore dell’angiotensina (angiotensin receptor blockers, ARB)

·         Inibitori diretti della renina (direct renin inhibitors, DRI)

ACE-inibitori

Gli ACE-inibitori agiscono sul RAS inibendo la conversione dell’ATI in ATII da parte dell’enzima ACE (questi farmaci non sono invece attivi sull’enzima ACE2). L’inibita produzione di ATII riduce la pressione arteriosa e aumenta la natriuresi. Essendo l’ACE un enzima con molteplici substrati (come già detto in precedenza, agisce inattivando la bradichinina, un potente vasodilatatore), la sua inibizione può indurre effetti indipendenti dalla riduzione dei livelli di ATII. Gli ACE-inibitori, infatti, inducono anche un aumento dei livelli di bradichinina (e quest’ultima stimola la sintesi di prostaglandine), responsabile di uno degli effetti collaterali di questi farmaci, la tosse secca e stizzosa. Inoltre, gli ACE-inibitori aumentano la liberazione di renina e il tasso di formazione di ATI interferendo con i feedback, sia a breve sia a lungo raggio, del rilascio di renina.

Il capostipite degli ACE-inibitori è il captopril, un potente inibitore enzimatico (contenente un gruppo sulfidrilico) con biodisponibilità molto elevata ed effetto immediato (a volte eccessivo con rischio di ipotensione). Gli svantaggi comprendono, oltre al già menzionato rischio ipotensivo, la breve emivita (2 ore) e la ridotta biodisponibilità per via orale se assunto contemporaneamente all’ingestione di cibo (va assunto un’ora prima dei pasti).

A partire dal captopril (a sua volta sintetizzato a partire dall’evidenza che il teprotide, un veleno isolato da vipere della famiglia delle Crotalidae, fosse in grado di ridurre la pressione arteriosa) sono stati sintetizzati molti ACE-inibitori, suddivisibili, in base alla struttura chimica in:

·         ACE-inibitori contenenti un gruppo sulfidrilico à captopril, alacepril, zofenopril

·         ACE-inibitori contenenti un gruppo carbossilico à enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril

·         ACE-inibitori contenenti un gruppo fosforico à fosinopril

Molti ACE-inibitori sono pro farmaci (vengono attivati con il primo passaggio epatico) con potenza molto inferiore rispetto ai metaboliti attivi ma biodisponibilità orale notevolmente migliore rispetto a questi ultimi.

Ad eccezione di fosinopril e spirapril, che sono eliminati in egual misura per via epatica e renale, gli ACE-inibitori hanno una clearance prevalentemente renale. Per questo motivo, in caso di nefropatia si riduce in modo significativo l’eliminazione dal plasma della maggior parte di questi farmaci e si rende necessaria la diminuzione del dosaggio. Un altro problema è rappresentato dai pazienti con elevati livelli di renina circolanti, quali ad esempio pazienti con scompenso cardiaco o con carenza di sodio; in questi pazienti la somministrazione di ACE-inibitori induce una risposta ipotensiva maggiore e, pertanto, le dosi iniziali di questi farmaci dovrebbero essere ridotte.

Oltre che per la struttura chimica, questi farmaci si differenziano per potenza, biodisponibilità orale ed emivita, come mostrato dalla tabella sottostante.

Utilizzi clinici: i farmaci che interferiscono con il RAS svolgono un ruolo di spicco nel trattamento delle malattie cardiovascolari, in particolare nelle situazioni di

·         Ipertensione: gli ACE-inibitori in monoterapia sono in grado di normalizzare la pressione in circa il 50% dei pazienti con ipertensione lieve o moderata. Il 90% dei pazienti con ipertensione lieve o moderata può ottenere un buon controllo della pressione con l’associazione di un ACE-inibitore e un calcio-antagonista (gli ACE-inibitori contrastano l’aumento di ATII indotto dai calcio-antagonisti), un β-bloccante (esercitano un effetto protettivo additivo dopo l’infarto) o un diuretico (anche in questo caso gli ACE-inibitori contrastano la vasocostrizione indotta dall’aumento di ATII derivante dal rilascio di renina indotto dai diuretici). L’effetto degli ACE-inibitori sull’ipertensione è mediato in particolare dall’inibizione del RAS tissutale (esistono sistemi, a livello del SNC e dei reni ad esempio, che attivano localmente la renina in modo non proteolitico, senza bisogno che questa venga rilasciata in circolo) e vascolare, dalla riduzione del rilascio di catecolamine, dall’aumento della sintesi di bradichinina (vasodilatatore) e dalla riduzione della sintesi di aldosterone (e quindi riduzione della ritenzione sodica)

·         Insufficienza cardiaca: in assenza di controindicazioni, gli ACE-inibitori dovrebbero essere prescritti in tutti i pazienti con disfunzione sistolica ventricolare sinistra, con o senza sintomi di scompenso. L’inibizione dell’ACE riduce il postcarico e lo stress sistolico della parete (aumenta in questo modo sia la gittata sia l’indice cardiaco), riduce le resistenze renovascolari (il flusso ematico renale aumenta) e diminuisce l’eccesso di volume dei liquidi corporei (determina quindi una riduzione del ritorno venoso alle sezioni destre del cuore). Per questi effetti, l’utilizzo di ACE-inibitori in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ritarda la progressione di malattia, riduce il rischio di morte improvvisa ed infarto miocardico e migliora la qualità di vita

·         Infarto miocardico acuto: a meno che non sussistano controindicazioni (ad esempio shock cariogeno o ipotensione grave), gli ACE-inibitori dovrebbero essere somministrati immediatamente nella fase acuta dell’infarto miocardico e possono essere somministrati in associazione con trombo litici, aspirina e β-bloccanti

·         Diabete mellito ed insufficienza renale: il diabete mellito è la principale causa di insufficienza renale. Nei pazienti con diabete e/o insufficienza renale, gli ACE-inibitori prevengono o ritardano la progressione della malattia renale (riducono la microalbuminuria vaso dilatando in particolare l’arteriola efferente e, quindi, riducendo la pressione glomerulare; inoltre riducono la proliferazione delle cellule mesenchimali renali che depongono matrice)

Effetti indesiderati: in genere gli ACE-inibitori sono ben tollerati. Effetti collaterali metabolici sono rari nella terapia a lungo termine con questi farmaci. Tra i possibili effetti collaterali vanno ricordati

·         Ipotensione: in caso di reninemia elevata (pazienti con scompenso, con carenze saline o trattati con associazioni di più farmaci antipertensivi), dopo la prima dose di farmaco si può verificare un drammatico calo di pressione

·         Tosse: la tosse (presente nel 5-20% dei pazienti) è causata dall’accumulo nei polmoni di bradichinina (l’insorgenza della tosse può essere ridotta dagli antagonisti del trombossano e dall’aspirina)

·         Iperkaliemia: è rara

·         Insufficienza renale acuta: l’ATII, inducendo una vasocostrizione dell’arteriola efferente, contribuisce a mantenere una filtrazione glomerulare adeguata in caso di bassa pressione di perfusione renale. Di conseguenza, l’inibizione dell’ACE può provocare insufficienza renale acuta in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali, stenosi dell’arteria renale dell’unico rene presente, insufficienza cardiaca o deplezione di volume dovuta a diarrea o diuretici

·         Potenziale tossicità fetale: questi farmaci possono causare ipotensione fetale, pertanto, la gravidanza rappresenta una controindicazione assoluta all’utilizzo degli ACE-inibitori

·         Eruzioni cutanee

·         Angioedema

·         Disgeusia, neutropenia, glicosuria, epatotossicità

·         Interazioni farmacologiche

o   Antiacidi: possono ridurre la biodisponibilità degli ACE-inibitori

o   Capsaicina: può peggiorare la tosse

o   FANS: possono ridurre la risposta antipertensiva (riducono la bradichinina)

o   Diuretici risparmiatori di potassio: possono aggravare l’iperkaliemia

o   Digossina e litio: tutti gli ACE-inibitori aumentano i livelli plasmatici di digossina e litio

Antagonisti dei recettori dell’angiotensina

Gli inibitori del recettore dell’ATII (angiotensin II receptor blockers, ARB) legano il recettore AT₁ con grande affinità (questi farmaci sono anche definiti sartani). Sebbene il legame degli ARB al recettore AT₁ sia competitivo, l’inibizione della risposta biologica all’ATII da parte degli ARB è spesso insormontabile. Il meccanismo dell’antagonismo insormontabile può dipendere dalla lenta cinetica di dissociazione dei farmaci dal recettore, ma anche dall’internalizzazione del recettore indotta dagli ARB (quando legano il recettore, il complesso ARB-AT₁ viene internalizzato) e dalla presenza di siti alternativi per gli ARB sul recettore che ne modificano la conformazione. A causa di questo legame, comunque, i sartani possono essere somministrati una sola volta al giorno.

Gli ARB inibiscono in modo potente e selettivo la maggior parte degli effetti biologici dell’ATII e sembrano avere un’efficacia terapeutica simile agli ACE-inibitori. Da questi differiscono però per alcuni aspetti, tra i quali:

·         Gli ARB riducono l’attivazione dei recettori AT₁ in modo più efficace rispetto agli ACE-inibitori. Gli ACE-inibitori riducono la biosintesi dell’ATII provocata dall’azione dell’ACE sull’AT₁, ma non inibiscono vie alternative di formazione dell’ATII non ACE-dipendenti

·         Al contrario degli ACE-inibitori, gli ARB consentono l’attivazione dei recettori AT₂

·         Gli ACE-inibitori aumentano i livelli di alcuni substrati dell’ACE, inclusi la bradichinina

o   Per questo motivo si pensava di evitare la tosse come effetto collaterale dei sartani, in realtà, studi recenti hanno dimostrato che in alcuni casi (comunque inferiori a quelli che si registrano somministrando ACE-inibitori) anche questi farmaci aumentano i livelli di bradichinina. Il motivo di questo effetto è da ascrivere, probabilmente, ad un meccanismo di feedback negativo che, dall’attivazione dei recettori AT₂ induce un blocco dell’enzima ACE

Il primo sartano sintetizzato è stato il losartan, successivamente ne sono stati sintetizzati altri, alcuni pro farmaci (lo stesso losartan viene per la maggior parte metabolizzato in un composto ancora più potente) ed altri direttamente attivi, eliminati per via renale e/o biliare (candesartan cilexetil, eprosartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan).

Utilizzi clinici: tutti gli ARB sono stati approvati per il trattamento dell’ipertensione arteriosa. L’irbesartan e il losartan sono inoltre stati approvati per il trattamento della nefropatia diabetica, il losartan per la porfilassi dell’ictus e il valsartan per il trattamento dello scompenso cardiaco in pazienti clinicamente stabili con scompenso o disfunzione ventricolare sinistra dopo infarto miocardico. L’efficacia dei sartani nel diminuire la pressione arteriosa è analoga a quella degli altri antipertensivi, con un favorevole profilo di eventi avversi.

Effetti indesiderati: i sartani sono in genere ben tollerati. A differenza degli ACE-inibitori, l’incidenza di tosse e angioedema è molto minore. Avendo un potenziale teratogeno, anche gli ARB andrebbero sospesi in gravidanza. A differenza degli ACE-inibitori, gli ARB sembrano avere una maggior azione sull’arteriola afferente e, pertanto, potrebbero essere più sicuri nel trattamento di pazienti con ipoperfusione renale (ad esempio stenosi dell’arteria renale). Infine, i sartani aumentano l’effetto ipotensivo degli altri agenti antipertensivi.

Inibitori diretti della renina

Si tratta di una nuova classe di farmaci antipertensivi che inibiscono il RAS all’origine. L’aliskiren è l’unico farmaco di questa classe ad essere stato approvato per l’utilizzo clinico. Questa molecola agisce come potente inibitore competitivo della renina, in quanto si lega al sito attivo della renina (comportandosi da falso substrato) e blocca la conversione dell’angiotensinogeno in ATI (e riduce quindi la successiva produzione di ATII).

L’aliskiren è raccomandato in dose singola orale di 150 o 300 mg/die, ha una bassa biodisponibilità che però è compensata dall’elevata affinità e potenza. L’emivita è di 20-45 ore (la lunga emivita fa sì che i suoi effetti antipertensivi permangano per diversi giorni anche dopo l’interruzione della terapia), il legame alle proteine plasmatiche è del 50%. È un substrato per la glicoproteina-P, il che giustifica il suo basso assorbimento. L’assunzione di pasti ricchi di grassi diminuisce significativamente l’assorbimento.

Usi terapeutici: è un efficace agente antipertensivo, al pari degli altri farmaci in commercio, ben tollerato sia in monoterapia sia in combinazione (ma non con ACE-inibitori). È raccomandato in pazienti intolleranti verso altre terapie antipertensive.

Effetti avversi: è un farmaco ben tollerato, con effetti indesiderati di lieve entità quali sintomi gastrointestinali, mal di testa, vertigini, astenia, rash cutaneo ed ipotensione. Come gli altri inibitori del RAS, l’aliskiren non deve essere assunto in gravidanza. I livelli plasmatici di aliskiren sono aumentati da farmaci quali il ketoconazolo, l’atorvastatina e la ciclosporina, che inibiscono la glicoproteina-P. L’uso concomitante di aliskiren ed ACE-inibitori è controindicato, soprattutto in pazienti diabetici o con compromissione renale, in quanto recenti studi hanno dimostrato l’evidenza di effetti collateralali molto gravi, quali ipotensione importante ed ictus fatale.  

La farmacocinetica

La farmacocinetica studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo. È quasi sempre identificata dall’acronimo ADME che sta ad indicare

·         Assorbimento

·         Distribuzione

·         Metabolismo

·         Eliminazione

Per dirla più semplicemente, la farmacocinetica studia ciò che l’uomo fa al farmaco (si occupa quindi di tutto quello che succede prima che si verfichi un effetto terapeutico o tossico) ed è utile in quanto ci consente di rispondere a due domande fondamentali:

·         Qual è la dose giusta di farmaco da somministrare?

·         Ogni quanto va somministrata la dose?

Assorbimento: descrive la velocità con cui un farmaco lascia il sito di somministrazione e l’entità con cui si verifica tale processo.

Il farmaco come prima cosa deve riuscire ad essere assorbito e, per essere assorbito, deve passare attraverso delle membrane cellulari. Questo passaggio può avvenire in modi diversi: filtrazione (sono poche le molecole che utilizzano questo processo, come acqua, urea e alcol; sostanze idrosolubili molto piccole); diffusione semplice (i farmaci sono acidi o basi deboli la cui forma indissociata è quella che attraversa meglio la membrana mediante un processo di diffusione semplice); diffusione facilitata (sfrutta le proteine transmembrana ed avviene senza dispendio di energia); trasporto attivo (se il farmaco è presente in forma dissociata, ionizzata, il suo passaggio richiede dispendio di energia); fagocitosi/pinocitosi (trasporto vescicolare per proteine e molecole molto grandi).

I fattori che possono influenzare l’assorbimento dei farmaci comprendono

·         Proprietà del farmaco

o   Peso molecolare

o   Forma della molecola

o   Tipo di formulazione farmaceutica

o   Solubilità nel sito di assorbimento

o   Grado di ionizzazione

o   Liposolubilità relativa della forma ionizzata e non ionizzata

·         Proprietà dell’organismo

o   Morfologia e dimensioni della superficie assorbente

o   Perfusione dell’area assorbente

o   Razza

o   Età

o   Stato nutrizionale

o   Stato di salute

·         Fattori esogeni

o   Formulazione

o   Interazione con altre sostanze

Come regola generale è importante ricordare che la liposolubilità (e quindi la facilità di attraversare le membrane cellulari) è maggiore quando il farmaco è presente in forma non ionizzata (in dissociata).

Dalla formula di Henderson-Hasselback sappiamo che il rapporto tra la forma ionizzata e quella non ionizzata di un farmaco è uguale a 10^pH-pKa. Essendo la pKa dei farmaci già nota (e facilmente reperibile in internet), questa formula risulta particolarmente utile se si vuole capire (in base al pH) in quale distretto verrà assorbito il nostro farmaco: supponiamo di voler somministrare ad un paziente una benzodiazepina con pKa=3,4; applicando la formula precedente si evince che, in caso di pH 1,4 (quindi a pH gastrico), la forma prevalente risulta essere quella indissociata. Ad un pH di 6,4 invece (quindi a pH intestinale), la forma nettamente prevalente risulta essere quella dissociata. Dal momento che, come già detto, la forma indissociata risulta essere la più liposolubile, l’assorbimento di questo farmaco avverrà quindi solo a livello gastrico e non intestinale. Questa informazione può essere utilissima ad esempio nel caso in cui si voglia somministrare questo farmaco ad un paziente in terapia cronica con inibitori di pompa protonica (evento abbastanza frequente): il farmaco infatti, in questo caso non sortirà alcun effetto (perché alzando il pH non verrà assorbito) e quindi andrà sostituito.

Distribuzione: rappresenta il processo di ripartizione tra plasma, liquidi interstiziali e cellulari.

Una volta assorbito, il farmaco entra nel torrente circolatorio e, attraverso questo, si distribuisce nell’organismo. I fattori che influenzano la distribuzione comprendono

·         Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

o   Una volta somministrato, un farmaco più idrosolubile resterà maggiormente nel sangue, un farmaco più liposolubile tenderà maggiormente a distribuirsi all’interno delle cellule (perché più in grado di attraversare le membrane)

·         Fissazione proteica della molecola

o   Per fissazione proteica si intende il legame farmaco-proteine plasmatiche. La percentuale di farmaco libero (e quindi farmacologicamente attivo) dipende sia dalla concentrazione del farmaco sia dalla quota di proteine plasmatiche. È importante notare come, aumentando progressivamente la concentrazione di un farmaco, l’aumento della quota libera risulti inizialmente lineare per poi subire una drastica impennata: il drastico aumento della quota libera di farmaco si verifica nel momento in cui si raggiunge il punto di saturazione di tutte le proteine plasmatiche. È inoltre importante sottolineare come le variazioni della quota libera risultino maggiormente evidenti per quei farmaci che presentano una maggiore fissazione proteica: poniamo ad esempio di essere di fronte ad un farmaco con un binding proteico del 99%; tutta l’attività farmacologica, in questo caso, è esercitata dal solo 1% della quantità di farmaco somministrata, la quota libera. In un caso del genere, piccole variazioni della quota proteica comportano ben più evidenti variazioni dell’effetto farmacologico (il passaggio dall’1% al 2% di quota libera ad esempio, equivarrebbe a raddoppiare la dose somministrata e quindi, potenzialmente, a trasformare un farmaco efficace in un farmaco tossico). Da queste considerazioni si può facilmente dedurre che, in caso di pazienti con ipoproteinemia, è consigliabile utilizzare farmaci con bassa fissazione proteica

·         Irrorazione degli organi

o   Un farmaco che viaggia nel torrente circolatorio raggiunge prima un organo ben irrorato rispetto ad uno meno irrorato

·         Affinità specifica dei tessuti

Metabolismo: con questo termine si intende l’insieme delle reazioni di biotrasformazione di xenobiotici (gli xenobiotici rappresentano tutte quelle sostanze assunte dall’esterno che non hanno una finalità nutritiva) per favorirne l’eliminazione dall’organismo.

Il processo di metabolismo determina quasi sempre la disattivazione del farmaco (cioè crea effettivamente un prodotto di trasformazione più facile da eliminare) ma talvolta può provocarne anche l’attivazione (con il termine profarmaco ci si riferisce ad un farmaco inattivo che, metabolizzato dall’organismo, viene attivato). Oltre all’inattivazione ed all’attivazione di un farmaco, la fase di metabolismo può determinarne anche un cambio di attività farmacologica (creare quindi un metabolita con attività diversa dal farmaco di partenza) o addirittura, anche se raramente, un aumento della sua tossicità (un esempio di quest’ultimo caso è rappresentato dal metabolismo epatico del paracetamolo in alcuni anglosassoni portatori di una particolare mutazione).

L’organo principalmente coinvolto nel metabolismo dei farmaci risulta essere il fegato, anche se già a livello del tratto gastrointestinale ci possono essere degli enzimi che danno il via al processo metabolico. Microscopicamente, le strutture deputate al metabolismo dei farmaci sono il reticolo endoplasmatico, i mitocondri ed in parte, i ribosomi. Il complesso enzimatico coinvolto maggiormente risulta essere quello del citocromo P450, in particolare CYP3A4 (metabolizza circa il 30-50% dei farmaci). Le reazioni metaboliche vengono tradizionalmente classificate in reazioni di fase 1 (o reazioni di introduzione di un gruppo funzionale o reazioni di funzionalizzazione) e reazioni di fase 2 (o reazioni di coniugazione). Non tutti i farmaci passano prima attraverso una reazione di fase 1 e poi una di fase 2, per questo risulta meglio parlare di reazioni di funzionalizzazione e di coniugazione (i termini fase 1 e fase 2 danno il senso di un ordine temporale che in realtà non esiste). Alcuni farmaci possono inoltre subire un (ri)circolo entero-epatico e quindi essere riconvertiti, successivamente alla coniugazione epatica, in farmaco attivo. Questa eventualità determina un allungamento temporale dell’effetto farmacologica, fattore che influenza molto la posologia.

I fattori che influenzano la biotrasformazione dei farmaci sono:

·         Inibizione degli enzimi metabolizzanti

·         Induzione degli enzimi metabolizzanti

·         Polimorfismi genetici

·         Patologie (ad esempio in caso di epatopatia il metabolism epatico può risultare diminuito e la tossicità, di conseguenza, aumentata)

·         Età (ad esempio molti neonati nascono con deficit di citocromi)

·         Sesso (alcuni citocromi risentono della produzione ormonale)

·         Interazioni farmaco-metaboliche

Eliminazione: l’eliminazione è l’ultima fase della farmacocinetica e descrive tutti quei processi mirati all’escrezione del farmaco, o del suo metabolita, dall’organismo.

Le vie di eliminazione di un farmaco comprendono

·         Vie principali

o   Renale

§  È la via di eliminazione preferita. Essendo l’urina, come il sangue, composta principalmente da acqua, i composti che più facilmente vengono eliminati per via renale sono quelli idrosolubili. Se per l’assorbimento di un farmaco, quindi, doveva prevalere la forma indissociata, per la sua eliminazione deve prevalere invece la forma dissociata

o   Epatica

§  Quando il PM supera i 500 KDa e/o il metabolita non è idrosolubile, l’eliminazione avviene attraverso la bile e, quindi, le feci

·         Vie secondarie

o   Polmonare

o   Intestinale

o   Cutanea (col sudore)

o   Salivare

o   Lacrimale

o   Mammaria (diventa critica durante l’allattamento)

Interazione farmaco-recettore

Per farmaco si intende ogni sostanza capace di provocare in un organismo modificazioni funzionali mediante un’azione chimica o fisica. I farmaci, nella gran parte dei casi, agiscono legandosi a recettori (anche se non sempre, ad esempio l’acqua ossigenata ha proprietà antibatteriche in quanto promuove la formazione di ROS). Un farmaco quindi non crea un effetto, ma modula una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del suo recettore. Per recettore si intende qualsiasi molecola la cui funzionalità è modificata dall’interazione con un farmaco.

Per molti farmaci, quindi, l’attività biologica è dovuta alla formazione di un complesso con i loro recettori:

R+X=RX

(dove R sta per recettore ed X per farmaco)

L’interazione tra farmaco e recettore è generalmente mediata da legami chimici deboli (legami ionici, ponti idrogeno, attrazioni di van der Waals, interazioni idrofobiche). Perché il legame consenta di generare un effetto biologico, è necessario che 

·         Il numero di legami a bassa energia sia relativamente elevato (un numero estremamente elevato di legami determina la formazione di legami irreversibili, come ad esempio quello tra l’alfa-bungarotossina di cobra ed il recettore nicotinico per l’acetilcolina)

·         Le superfici di farmaco e molecola siano complementari (ed il sito di legame recettoriale sia esposto)

o   Bisogna ricordare però che il farmaco può riconoscere superfici molecolari complementari presenti su macromolecole diverse dal suo “recettore” principale. È questo il caso ad esempio dei broncodilatatori β2 agonisti, i quali sono in grado di legarsi ai recettori β2 presenti a livello della muscolatura bronchiale ma anche, a dosi più elevate, ai recettori β1 adrenergici presenti nel tessuto cardiaco. Questo fenomeno è spiegato dal fatto che la complementarietà del farmaco è massima per i recettori β2 e solo parziale per i β1 (per aumentare la probabilità di interazione farmaco-recettore, in questo secondo caso, sarà necessario quindi aumentare la concentrazione del farmaco). La selettività di un farmaco quindi, è funzione non solo della complementarietà farmaco-recettore, ma anche dalla concentrazione del farmaco stesso

I principali parametri che caratterizzano l’interazione di un farmaco con i suoi siti di legame sono

·         Costante di dissociazione à risulta dal rapporto tra le concentrazioni di recettore e farmaco liberi all’equilibrio e la concentrazione del complesso farmaco-recettore all’equilibrio; è quindi indice dell’affinità di un farmaco per il suo recettore (è inversamente correlata all’affinità del ligando per il recettore: tanto più è alta K_d tanto minore sarà la probabilità che il farmaco risulti legato al proprio sito recettoriale)

o   K_d= [R] [X]/[RX] = 1/K_a

·         Densità dei siti di legame à generalmente indicata con B_max o R_T, per densità dei siti si intende il numero massimo di siti di legame presenti per cellula

·         Costanti cinetiche à sono le costanti di velocità della reazione diretta (formazione del complesso), K_on, e inversa (scissione del complesso), K_off, per cui vale la relazione

o   K_off/K_on=K_d

La relazione tra concentrazione di farmaco e complesso farmaco-recettore è simile all’equazione di Michaelis-Menten (che descrive l’interazione enzima-substrato):

B= [X] B_max/K_d+Z

La concentrazione di farmaco legato al recettore (B=[RX]) dipende direttamente dal numero massimo di recettori (B_max) e dalla concentrazione di farmaco ([X]) ed inversamente dalla costante di dissociazione (quanto il farmaco è in grado di legare il recettore) corretta per un coefficiente (Z). Graficamente, l’isoterma di legame (o isoterma di Langmuir), è esprimibile in scala semilogaritmica come segue:

L’andamento sigmoidale è indicativo del fatto che, oltre una certa concentrazione di farmaco, ad un aumento di concentrazione non corrisponde un aumento dell’effetto del farmaco stesso, in quanto si è raggiunto il livello di saturazione di tutti i recettori. L’isoterma di legame e le sue trasformazioni lineari permettono di ricavare i parametri dell’interazione farmaco-recettore.

Quanto detto finora è valido nel caso in cui il ligando in esame interagisca con un solo recettore. In presenza di sottotipi recettoriali multipli che differiscano tra loro per affinità e/o per numero, le curve di interazione farmaco-recettore risultano modificate. Inoltre farmaci diversi possono competere per il legame a uno stesso recettore: la competizione determina uno spostamento delle curve di legame e quindi una riduzione apparente dell’affinità.

La relazione fra concentrazione di un farmaco e il grado di risposta ottenuto prende il nome di curva concentrazione-risposta. Quando la sperimentazione è condotta in vivo, l’effetto è messo in relazione con la dose di farmaco somministrata e la relativa curva è chiamata curva dose-risposta. Le risposte farmacologiche possono essere graduali e misurabili in continuo (ad esempio l’aumento di pressione sanguigna); non classificabili in continuo ma ordinabili con uno score o uno stage (ad esempio il grado di dolore) oppure di tipo tutto o nulla (ad esempio morte o remissione completa di malattia).

Sulla base della curva dose-risposta si possono definire alcuni parametri fondamentali

·         Potenza à la potenza di un farmaco è definita sulla base della dose necessaria per ottenere un determinato effetto: più una curva è situata a sinistra sull’asse delle ascisse, più potente è il farmaco a cui la curva si riferisce. Questo parametro influenza quindi la dose necessaria per ottenere un determinato effetto, fattore da tenere in considerazione ad esempio in pazienti sottoposti a politerapia (in questi casi può essere consigliato preferire un farmaco potente in modo da minimizzare la dose somministrata). Per convenzione si assume come valore di paragone della potenza quella concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50% dell’effetto massimo (effective concentration 50, EC₅₀) o, in caso di somministrazione in vivo, quella dose che produce il 50% dell’effetto massimo (effective dose 50, ED₅₀)

·         Efficacia à l’efficacia di un farmaco è definita sulla base dell’entità massima dell’effetto che il farmaco può indurre

Potenza ed efficacia non sono quindi termini intercambiabili, al contrario è molto importante ricordarne le differenze. Un esempio utile è rappresentato dai diuretici: i diuretici tiazidici sono i più potenti (attivi a basse concentrazioni); i diuretici dell’ansa (furosemide) sono invece i più efficaci (dotati dell’effetto diuretico massimo).

Agonisti, antagonisti e modulatori

È definito agonista un farmaco che si lega ad un recettore in modo tale da generare una risposta biologica.

Un antagonista recettoriale è definito come un farmaco che legandosi ad un recettore inibisce (parzialmente o completamente a seconda della concentrazione) l’effetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore.

Altri tipi di antagonisti (che tuttavia non sono definibili come antagonisti in senso stretto) sono gli antagonisti funzionali, a loro volta divisi in fisiologici (un antagonista funzionale fisiologico consiste in un agonista che produce un effetto contrario a quello di un altro farmaco e quindi ne inibisce l’azione pur non interagendo con lo stesso recettore) ed indiretti (un antagonista funzionale indiretto consiste in un inibitore di una molecola intermedia tra il recettore e il suo effetto finale).

Sullo stesso recettore possono coesistere più siti di legame: quello ortosterico è il sito occupato dall’agonista endogeno, qualsiasi altro sito è invece definito allosterico. Se il legame tra agonista e antagonista è mutualmente esclusivo, l’antagonismo è competitivo. Gli antagonisti competitivi possono produrre un effetto reversibile o irreversibile; nel primo caso sarà modificata la potenza del farmaco agonista ma non la sua efficacia (la curva dose-risposta viene spostata parallelamente verso destra), nel secondo caso invece sarà modificata l’efficacia del farmaco agonista ma non la sua potenza (la curva dose-risposta viene depressa ma non traslata).

I farmaci possono anche legarsi a siti allosterici ed essere quindi definiti modulatori allosterici. I modulatori allosterici vengono a loro volta divisi in antagonisti allosterici (possono agire come gli antagonisti competitivi irreversibili, deprimendo la curva dose-risposta, oppure possono determinare una traslazione e contemporanea depressione della curva, riducendo quindi sia la potenza che l’efficacia del farmaco), potenziatori allosterici (aumentano l’affinità e/o l’efficacia di un farmaco ortosterico) ed agonisti o attivatori allosterici (attivano il recettore da soli, senza la necessità di un legame agonista-recettore ortosterico, legandosi a un sito allosterico).

Nella maggioranza dei casi tuttavia, i farmaci sono agonisti parziali, ossia possiedono caratteristiche intermedie tra quelle di un agonista e quelle di un antagonista.

Agonisti, antagonisti ed agonisti parziali sono definibili anche sulla base della cosiddetta attività intrinseca: si definisce attività intrinseca (α) la capacità del farmaco di dare inizio alla risposta biologica, una volta che esso si sia legato al recettore. L’attività intrinseca può assumere valori compresi fra 0 e 1; più precisamente, per un agonista α=1; per un antagonista α=0 e per un agonista parziale 0<α<1. Quando tutti i recettori presenti sono occupati da un agonista parziale si ottiene un effetto Δ=αΔ_max.

In realtà si verifica spesso il caso in cui la curva dose-risposta si trova a sinistra della curva di interazione farmaco-recettore (ovvero la concentrazione alla quale si raggiunge la metà dell’effetto è minore della concentrazione alla quale risulta legata metà della dose di farmaco somministrato; EC₅₀<K_d). Esistono diverse possibilità per spiegare il fatto che la curva dose-risposta sia a sinistra della curva di binding, una di queste è la presenza di un sistema di amplificazione a cascata.

Secondo la teoria classica, il complesso farmaco-recettore (RX) è l’unica entità in grado di generare una risposta biologica. Agli inizi degli anni ’90 tuttavia, sono stati scoperti recettori (soprattutto accoppiati a proteine G) in grado di generare la risposta anche in assenza di ligando; i recettori costitutivamente attivi. Secondo la teoria dell’attivazione costitutiva, i recettori esistono naturalmente in almeno due stati possibili, R (inattivo) ed R* (attivo), in equilibrio tra loro (in condizioni basali l’equilibrio risulta spostato nettamente verso R). Nell’ambito di questa teoria, si definisce agonista il farmaco che mostra un’affinità per R* maggiore che per R: la formazione del complesso R*X sarebbe quindi favorita; R* verrebbe sottratto dall’equilibrio e ciò indurrebbe una trasformazione di R in R*. Viceversa, si definisce agonista inverso il farmaco che presenta maggior affinità per R che per R*. Gli agonisti inversi sono gli unici farmaci in grado di diminuire l’attività basale di un sistema: la loro attività intrinseca α sarà quindi compresa tra 0 e -1.

Spondilite anchilosante

Reumatismo infiammatorio cronico delle articolazioni sacro-iliache, apofisarie e costo-vertebrali con andamento cronico, progressivo e anchilosante (per definizione l’interessamento è assiale, le componenti periferiche sono decisamente meno importanti). La prevalenza è dello 0,1-1% (con differenze razziali) ed è maggiore nel sesso maschile (M/F di 5/1); l'età di insorgenza è giovanile (20-40 anni) ed esiste un'associazione nel 90% dei casi con l'aplotipo HLA-B27 (tuttavia solo il 2% dei soggetti positivi per HLA-B27 si ammala di spondilite anchilosante).

L’eziopatogenesi è in buona parte sconosciuta, sicuramente esiste una predisposizione ereditaria su cui agiscono fattori ambientali. Sono stati inoltre ricercati agenti infettivi (come Klebsiella pneumoniae) senza tuttavia raggiungere mai risultati concreti.

Dal punto di vista anatomopatologico, le articolazioni interessate presentano un quadro di sinovite (simile a quello dell’AR ma meno intenso ed aggressivo), entesiti ed infiammazioni delle articolazioni fibrocartilaginee con presenza di tessuto di granulazione e lesioni erosive che interessano anche il tessuto subcondrale (il quale reagisce con ossificazioni reattive che a livello vertebrale portano all'interessamento dei legamenti e conseguentemente a colonna rigida).

La patologia esordisce con dolore lombare o lombosacrale anche a riposo, spesso notturno, con rigidità mattutina della colonna, irradiazioni a natiche e torace, algie parasternali (il soggetto presenta dolore in concomitanza dei colpi di tosse), talalgie (il dolore al calcagno è dovuto all’entesite, questa interessa l’inserzione del tendine d’achille al calcagno posteriormente o l’inserzione della fascia plantare al calcagno inferiormente; le inserzioni di queste strutture si possono calcificare formando uno sperone osseo detto spina calcaneare posteriore o inferiore. Attenzione, la spina calcaneare può essere asintomatica e la si può trovare anche in soggetti sani) e reperti radiologici e di laboratorio normali (solo nelle fasi iniziali). Il dolore lombare infiammatorio presenta irradiazioni sciatalgiche solo alla coscia (sciatica mozza), bilaterali o alternanti (a bascula) e provoca (dopo circa 6 mesi) limitazione alla mobilità del rachide (flessione laterale), raddrizzamento della lordosi lombare (limitazione alla flessione anteriore) ed iniziale interessamento delle articolazioni sacro-iliache (se si fanno accertamenti di imaging con RM si nota infiammazione).

Nello stadio conclamato (dopo un paio d’anni) i dolori e la rigidità al rachide divengono persistenti (l’interessamento del rachide è progressivo dal basso verso l’alto), compaiono i primi segni radiologici della compromissione delle articolazioni sacro-iliache, compaiono segni di compromissione generale e indici di flogosi (non sempre, gli indici di infiammazione alterati non sono fondamentali per la diagnosi), dolori intercostali diffusi, limitazione nei movimenti della gabbia toracica (nella fase conclamata la gabbia toracica si fa rigida al punto da poter compromettere la funzionalità respiratoria) e rigidità del collo con flessione anteriore obbligata.

Nella fase terminale si evidenzia una rigidità irreversibile del rachide (per calcificazione dei legamenti, in particolare dei legamenti longitudinali).

Solo in 1/3 dei casi la patologia esordisce con interessamento periferico, e, quando lo fa, spesso si tratta di una gonartrite asimmetrica (o comunque di una monoartrite asimmetrica degli arti inferiori). Gli interessamenti extraarticolari possono comprendere

·         Occhio

o   Uveite anteriore acuta (dolore urente all’occhio, fotofobia, congiuntiva arrossata) spesso recidivante nel 10-20% dei soggetti (va trattata con cortisone ad uso topico)

·         Cuore

o   Insufficienza aortica (non è ben chiaro perché) frequentemente, ma anche difetti di conduzione e aritmie

·         Polmone

o   Il dolore costovertebrale può alterare le prove di funzionalità respiratoria e causare sindromi restrittive con fibrosi degli apici polmonari

Come per tutte le spondiloartriti sieronegative, esistono forme lentamente evolutive, forme rapidamente evolutive, forme intermedie e forme abortive.

La diagnosi è posta con la clinica (rigidità del rachide) e con le indagini strumentali (imaging delle sacroiliache e/o della colonna).

Neoplasie endocrine multiple (MEN)

Le neoplasie endocrine multiple (MEN) sono un gruppo di malattie genetiche a trasmissione ereditaria caratterizzate da lesioni proliferative (iperplasie, adenomi, carcinomi) di numerose ghiandole endocrine. A causa della trasmissione genetica a carattere ereditario, rispetto alle forme sporadiche le MEN presentano caratteristiche che le differenziano dalle corrispettive forme sporadiche:

·         Insorgono più precocemente

·         Possono coinvolgere in maniera sincrona più ghiandole endocrine

·         Sono spesso multifocali

·         Le forme neoplastiche sono precedute da iperplasia asintomatica

·         Sono più aggressive e recidivano con maggior probabilità

MEN1 (sindrome di Wermer)

·         Malattia neoplastica multipla trasmessa in modo autosomico dominante con penetranza incompleta e variabile (50% a 20 anni, >95% a 50 anni). È causata dalla mutazione inattivante del gene oncosoppressore MEN1, localizzato sul cromosoma 11 e codificante per una proteina nucleare chiamata menina.

·         Manifestazioni cliniche: i distretti colpiti sono ipofisi, pancreas e paratiroidi (ne bastano 2 per fare diagnosi), la patologia in questione viene infatti ricordata come sindrome delle 3P (pituitary, parathyroyd, pancreas). Oltre alle tre sedi più frequenti possono essere colpiti anche duodeno, surrene, timo, bronchi e tiroide.

o   Paratiroidi à l’iperparatiroidismo è la manifestazione più comune e più precoce della MEN1, con una penetranza stimata del 95-100%. Il meccanismo patogenetico alla base risulta essere, nella maggioranza dei casi, un’iperplasia monoclonale o un adenoma paratiroideo

o   Pancreas à il coinvolgimento pancreatico è la principale causa di morbidità e mortalità nella MEN1 e si manifesta con una penetranza del 50%. Frequentemente si riscontrano microadenomi multipli o forme neoplastiche molto aggressive (spesso alla diagnosi presentano già metastasi). I gastrinomi (seguiti dagli insulinomi) sono i tumori enteropancreatici (interessano in egual misura pancreas e duodeno) più comuni nei pazienti con MEN1 e sono la causa della sindrome di Zollinger-Ellison

o   Ipofisi à tumori ipofisari compaiono in circa il 20-30% dei pazienti con MEN1 e tendono ad essere multicentrici. I prolattinomi sono i più comuni; l’acromegalia dovuta ad eccessiva produzione di GH è invece la seconda sindrome più frequente causata da tumori ipofisari nella MEN1

·         La diagnosi è prevalentemente clinica, supportata da indagini laboratoristiche e da un eventuale test genetico. L’esame genetico è fondamentale soprattutto per lo screening familiare dei parenti di soggetti affetti e deve accompagnare le altre tecniche di investigazione. Lo screening mira alla diagnosi precoce più che alla prevenzione, essendo gli organi colpiti non candidabili per la chirurgia ablativa preventiva (solo il timo può essere preventivamente asportato in alcune condizioni)

MEN2

·         La MEN2 è una malattia autosomica dominante causata da una mutazione gain of function a carico del pre-oncogene RET. Viene classicamente suddivisa in MEN2A e MEN2B per le diverse presentazioni cliniche (il carcinoma midollare della tiroide è sempre presente)

o   MEN2A à malattia caratterizzata dall’associazione di carcinoma midollare della tiroide (100%), feocromocitoma (50%) e iperparatiroidismo (10-20%). Tre sottotipi della MEN2A sono

§  Carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC): è la più comune forma di MEN2A ed è caratterizzata dalla presenza di MTC in più generazioni senza feocromocitoma

§  MEN2A con amiloidosi lichenoide cutanea: il lichen amiloidosico cutaneo  è una lesione eczematosa pruriginosa ed iperpigmentata, soprattutto nella regione interscapolare

§  MEN2A con malattia di Hirschsprung: si manifesta con megacolon congenito agangliare (assenza di gangli autonomi a livello colico con risultante megacolon, costipazione e possibile ostruzione) soprattutto nei bambini

o   MEN2B à più rara e più aggressiva della forma precedente, è caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide (100%), feocromocitoma (50%), ganglioneuromatosi (100%) e habitus marfanoide (100%). L’iperparatiroidismo (iperplasia delle paratiroidi) è assente. I neuromi mucosi multipli consistono in una crescita eccessiva di tessuto nervoso a livello della mucosa di lingua, labbra, cavo orale, congiuntive, cornea e tratto gastrointestinale (in questo tratto può provocare la comparsa di megacolon)

·         La diagnosi in questo caso è mirata anche alla possibilità di mettere in pratica misure preventive come la tiroidectomia (dopo esclusione clinica di feocromocitoma mediante dosaggio delle metanefrine)