Farmacologia dell'ipersecrezione gastrica

Le patologie correlate all’ipersecrezione gastrica sono molto comuni. La secrezione di acido cloridrico è mediata dall’attività della pompa H⁺/K⁺ (la cosiddetta pompa protonica) presente a livello delle cellule parietali dello stomaco, la quale scambia ioni idrogeno e potassio generando un altissimo gradiente ionico (pH intracellulare di circa 7,3, pH canalicolare di circa 0,8). I meccanismi che presiedono alla secrezione acida ed alla protezione della mucosa gastrica sono molteplici. Nel complesso (e semplificando in maniera considerevole) si può affermare che la secrezione acida gastrica è stimolata dall’azione della gastrina (prodotta dalle cellule G), dell’acetilcolina e dell’istamina (prodotta dalle cellule enterocromaffino-simili) ed inibita dall’azione della somatostatina e delle prostaglandine. Un ulteriore meccanismo di difesa per le cellule epiteliali gastriche è rappresentato dalla secrezione di muco e bicarbonato che formano uno strato parietale difensivo (le prostaglandine, oltre ad inibire la secrezione di HCl, stimolano anche la produzione di muco).

I farmaci utilizzati per il trattamento dell’iperacidità si dividono in:

·         Inibitori della pompa protonica (IPP) à si tratta di profarmaci lipofili somministrati per via orale mediante formulazioni resistenti al pH gastrico. Sono disponibili sei IPP (di efficacia equivalente) per uso clinico: omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, deslansoprazolo, rabeprazolo e pantoprazolo. Questi farmaci vengono assorbiti a livello intestinale e raggiungono, mediante il torrente ematico, le cellule parietali gastriche. A livello gastrico si accumulano nell’ambiente acido dei canalicoli secretori dove vengono attivati e, legandosi covalentemente ai gruppi sulfidrilici della pompa protonica, inattivano irreversibilmente la funzione di quest’ultima. A causa della loro irreversibilità, sebbene questi farmaci abbiano un’emivita di circa 1-2 ore, essi provocano una prolungata (24-48 ore) soppressione della secrezione acida (la secrezione di acido gastrico infatti riprende solo quando nuove molecole della pompa vengono sintetizzate ed espresse nella membrana luminale). I farmaci di questa classe dovrebbero essere somministrati circa 30 minuti prima dei pasti. Poiché non tutte le pompe protoniche o tutte le cellule parietali sono attive simultaneamente, la massima abolizione della secrezione acida gastrica si ottiene dopo dosaggi ripetuti di farmaco. La presenza di epatopatia riduce l’eliminazione di questi farmaci (metabolizzati in particolare dal CYP2C19 e dal CYP3A4). Gli IPP causano pochi effetti collaterali, i più comuni sono nausea, dolore addominale, stipsi, flatulenza e diarrea. Determinando l’innalzamento del pH gastrico possono aumentare l’insorgenza di infezioni batteriche e determinare l’aumento della secrezione di gastrina

·         Antagonisti del recettore H2 à questi farmaci (cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina) inibiscono la secrezione acida mediante la competizione reversibile con l’istamina per il legame ai recettori H2 delle cellule parietali. Questi farmaci inibiscono prevalentemente la secrezione acida basale, e ciò rende conto della loro efficacia nella soppressione dell’acidità notturna. Rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale, raggiungono le concentrazioni massime entro 1-3 ore. Essendo eliminati per via renale, è importante ridurre le dosi di farmaco nei pazienti che presentano una ridotta clearance della creatinina. Come per i farmaci della classe precedente, anche questi farmaci presentano scarsi effetti collaterali. L’impiego a lungo termine di cimetidina ad alte dosi (raro) può aumentare la secrezione di prolattina (con perdita della libido e galattorrea), ridurre il legame del testosterone al recettore degli androgeni (impotenza) ed inibire un citocromo responsabile dell’idrossilazione dell’estradiolo (ginecomastia). La cimetidina inibisce diversi citocromi e può quindi aumentare i livelli plasmatici di vari farmaci (la ranitidina influisce invece molto meno mentre famotidina e nizatidina non hanno interazioni significative con i citocromi epatici)

·         Analoghi delle prostaglandine à farmaci come misoprostolo (analogo della PGE₁) ed enprostil (analogo della PGE₂) agiscono inibendo la produzione di HCl e stimolando quella di muco e bicarbonati

·         Antagonisti dei recettori muscarinici à farmaci come la pirenzepina e la telenzepina svolgono azione anticolinergica inibendo l’azione dell’acetilcolina a livello gastrico (che stimola le cellule parietali a produrre HCl e le cellule enterocromaffino-simili a produrre istamina). Gli effetti collaterali possono comprendere secchezza delle fauci, visione offuscata, stipsi e tachicardia

·         Sucralfato à questo polisaccaride solfatato aderisce ai crateri ulcerosi inibendo l’idrolisi proteica (della mucosa) da parte della pepsina e stimolando la produzione di prostaglandine e EGF. Il sucralfato, inoltre, lega i sali biliari e può essere utilizzato nei pazienti con esofagite o gastrite biliare

·         Antiacidi à si tratta di sali basici in grado di tamponare l’acidità gastrica senza agire sulla secrezione. L’alterazione del pH può provocare alterazioni nell’assorbimento di altri farmaci, per cui si consiglia di assumere gli antiacidi a distanza di almeno 2 ore dagli altri farmaci (generalmente si somministrano 1 ora dopo i pasti e prima di dormire). Il bicarbonato di sodio ha effetto rapido ma, essendo molto idrosolubile, viene rapidamente assorbito. Il carico di basi e di sodio da esso prodotto può determinare un aumento della pressione arteriosa (è controindicato nei pazienti ipertesi e/o cardiopatici); la liberazione di CO₂ (dal bicarbonato e dal carbonato) può invece causare distensione addominale, eruttazione e flatulenza. Il calcio carbonato non viene assorbito a livello intestinale ma può (il calcio) indurre un aumento del rilascio di gastrina. L’idrossido di magnesio è il più potente antiacido disponibile (può causare diarrea) ed è spesso somministrato in combinazione con l’idrossido di alluminio (che invece può provocare stipsi)