I diuretici

I diuretici sono farmaci in grado di modificare l’escrezione salina da parte del rene, aumentando quindi la diuresi. Generalmente agiscono a livello tubulare aumentando la secrezione di NaCl (riducendo volume plasmatico, gittata cardiaca e pressione arteriosa), tuttavia nel trattamento cronico si verifica anche una riduzione della risposta contrattile dei vasi con conseguente riduzione delle resistenze periferiche (vasodilatazione generale e cronica). Sono utili nel trattamento dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco, dell’insufficienza renale, della sindrome nefrosica e della cirrosi (ma anche in altre condizioni).

I diuretici sono classificati, in base alla loro efficacia, in:

·         Diuretici a debole azione à inibitori dell’anidrasi carbonica, diuretici osmotici e diuretici risparmiatori di potassio

·         Diuretici ad azione intermedia à tiazidici e simil-tiazidici

·         Diuretici ad azione intensa (o drastici) à diuretici dell’ansa

In base al sito d’azione di dividono invece in:

·         Diuretici ad azione sul tubulo prossimale à inibitori dell’anidrasi carbonica

·         Diuretici ad azione sul tubulo prossimale e sull’ansa di Henle à diuretici osmotici

·         Diuretici ad azione sull’ansa di Henle à diuretici dell’ansa

·         Diuretici ad azione sul tubulo distale à tiazidici e simil-tiazidici

·         Diuretici ad azione sul dotto collettore à diuretici risparmiatori di potassio

Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide, metazolamide, diclorfenamide)

Derivati sulfamidici (sono stati scoperti in seguito all’evidenza che la sulfonamide poteva provocare acidosi metabolica) che agiscono sull’anidrasi carbonica a livello del tubulo prossimale (soprattutto) e del collettore. Hanno un effetto blando (per la possibilità di un recupero a valle) ed inducono tachifilassi.

L’anidrasi carbonica è un enzima zinco dipendente presente sia sull’orletto a spazzola delle cellule tubulari renali, sia nel loro citoplasma, ed è responsabile del riassorbimento di NaHCO₃ (e poi passivamente di H₂O e Cl^-) e della secrezione di acidi. È presente anche in altri distretti come l’occhio (stimola la formazione di umor acqueo in quanto responsabile della formazione di elevate quantità di HCO₃^-) ed il SNC.

Gli inibitori dell’anidrasi carbonica determinano quindi

·         A livello renale un aumento dell’escrezione di NaHCO₃, Cl^- (riassorbito in parte nell’ansa di Henle, così come parte di Na⁺) e K⁺ ed una riduzione dell’escrezione di H⁺

·         A livello oculare una riduzione della formazione di HCO₃^- (e quindi una riduzione della formazione di umor acqueo e, di conseguenza, della pressione intraoculare)

Usi terapeutici:

·         Insufficienza cardiaca ed edema (in associazione con altri diuretici)

·         Glaucoma ad angolo aperto (dorzolamide e brinzolamide in gocce oftalmiche)

·         Epilessia (per motivi non del tutto noti sembrano aumentare la sintesi di GABA e quindi possono essere utilizzati come adiuvanti anche se soggetti presto al fenomeno della tolleranza)

·         Alcalosi metabolica (sono utili soprattutto se questa è causata da un’aumentata secrezione di H⁺ indotta da altri diuretici)

Effetti collaterali

·         Reazioni allergiche (in caso di allergia ai sulfamidici)

·         Mielodepressione (come tutti i sulfamidici)

·         Sonnolenza e parestesie (per azione sull’anidrasi carbonica del SNC)

·         Acidosi metabolica (per ridotta escrezione di H⁺)

·         Encefalopatia di origine epatica (per aumentato passaggio dell’ammoniaca di origine renale dall’urina al circolo sistemico; questi farmaci sono controindicati nei pazienti con cirrosi epatica)

·         Calcoli e coliche uretrali (per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nell’urina alcalinizzata)

·         Alterazioni farmacologiche (per riduzione della velocità di escrezione urinaria delle basi organiche deboli)

Diuretici osmotici (glicerina, mannitolo, isosobride ed urea; quest’ultima attualmente non disponibile in Italia)

Diuretici a debole azione che agiscono a livello del tubulo prossimale e dell’ansa di Henle. Sono sostanze che si comportano come soluti non riassorbibili, e, a livello del prossimale, determinano un passaggio di H₂O nel tubulo. Questo meccanismo riduce però la concentrazione di Na⁺, impedendone il riassorbimento netto. Questo aumento del volume dei liquidi extracellulari determina una riduzione della viscosità del sangue ed un’inibizione del rilascio di renina; effetti che incrementano il flusso ematico renale e quindi anche midollare. L’aumentato flusso ematico nella midollare del rene richiama NaCl e urea da questa zona, riducendone perciò l’ipertonia. La minore ipertonia midollare riduce il richiamo di acqua dal tratto discendente dell’ansa di Henle che, in risposta, tende a limitare la concentrazione di NaCl nel liquido tubulare in entrata nel tratto ascendente dell’ansa. Quest’ultimo effetto fa diminuire il riassorbimento passivo di NaCl nel tratto ascendente dell’ansa di Henle.

La glicerina e l’isosobride possono essere somministrati per os, mentre il mannitolo e l’urea devono essere somministrati per via endovenosa

Usi terapeutici:

·          Riduzione rapida della pressione endooculare (in attacchi acuti di glaucoma oppure prima e/o dopo interventi chirurgici sull’occhio)

·         Riduzione dell’edema cerebrale (prima e/o dopo interventi di neurochirurgia)

·         Insufficienza renale acuta da necrosi tubulare

·         Avvelenamenti

·         Sindrome da squilibrio da dialisi (ipotensione e sintomi centrali dovuti al passaggio di acqua dagli spazi extra a quelli intracellulari)

Effetti collaterali:

·         Edema polmonare conclamato in pazienti con scompenso cardiaco (in quanto i diuretici osmotici si distribuiscono nei fluidi extracellulari richiamando acqua dai compartimenti intracellulari)

·         Cefalea, nausea e vomito (per iponatriemia)

Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide, acido etacrinico, bumetanide, piretanide, azosemide, tripamide)

Farmaci tra loro diversi dal punto di vista chimico (furosemide e bumetanide contengono un gruppo sulfamidico, l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico e la torasemide è una sulfanilurea) che inibiscono il simporto Na⁺-K⁺-2Cl^- a livello del tratto spesso della branca ascendente dell’ansa di Henle. Sono diuretici drastici, in quanto circa il 25% del carico di Na⁺ filtrato normalmente viene riassorbito in questo segmento ed inoltre i segmenti a valle non possiedono capacità di riassorbimento necessaria a recuperare il flusso di liquido escreto in uscita.

Il tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle è impermeabile all’acqua e consente il solo riassorbimento dei soluti. Il simporto Na⁺-K⁺-2Cl^- sfrutta l’energia libera del gradiente elettrochimico di Na⁺ (determinato dalla pompa basolaterale del Na⁺) per trasportare, contro gradiente, K⁺ e Cl^- all’interno della cellula. Le membrane del versante luminale del tratto spesso della branca ascendente presentano un’elevata permeabilità per K⁺ (grazie alla presenza dei canali ROMK) e pertanto sono iperpolarizzate. Al contrario, la membrana basolaterale è altamente permeabile a Cl^- e pertanto risulta depolarizzata. Questa differenza di potenziale trans epiteliale (tra la membrana apicale iperpolarizzata e quella basolaterale depolarizzata) di circa +10mV verso il lume respinge i cationi (Na⁺, Ca²⁺ e Mg²⁺) e rappresenta un’importante forza di traino per il flusso paracellulare di questi cationi verso lo spazio interstiziale.

Il blocco del simporto Na⁺-K⁺-2Cl^- mediante utilizzo di diuretici dell’ansa provoca quindi

·         Aumento dell’escrezione urinaria di Na⁺, Cl^-, Ca²⁺, Mg²⁺, K⁺ ed H⁺

·         Aumento dell’escrezione di HCO₃^- e fosfati (solo i derivati sulfamidici, come la furosemide, che presentano anche debole attività di inibitori dell’anidrasi carbonica)

·         Aumento dell’escrezione di acido urico in fase acuta e riduzione della sua escrezione in caso di somministrazione cronica

·         Aumento del flusso ematico renale (probabilmente mediato dalle prostaglandine; i FANS infatti riducono l’efficacia dei diuretici dell’ansa poiché impediscono l’aumento del flusso ematico renale mediato dalle prostaglandine)

·         Diminuzione del feedback tubulo-glomerulare (inibendo il trasporto dei sali nella macula densa) e conseguente aumento del rilascio di renina (perché si riduce la quantità di NaCl a livello della macula densa)

·         Rapido aumento della capacitanza venosa sistemica e conseguente riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro (soprattutto la furosemide, usata in caso di edema polmonare anche acuto e quindi nelle emergenze)

·         Alterazioni della composizione elettrolitica dell’endolinfa (possono contribuire all’ototossicità indotta da farmaci, soprattutto se associati con altri farmaci di nota ototossicità come antibiotici aminoglicosidici, cisplatino e vancomicina)

Come classe, i diuretici dell’ansa hanno un’emivita breve (la torasemide più lunga degli altri ma comunque breve, intorno alle 3,5 ore) e non sono disponibili formulazioni a rilascio prolungato (la furosemide, per la breve emivita, determina spesso illimitata efficacia quando somministrata una sola volta al giorno, un comune errore medico). Per quanto riguarda metabolismo ed eliminazione, circa il 65% della furosemide è escreto immodificato nelle urine e il rimanente è coniugato all’acido glucuronico nel rene. Di conseguenza, l’emivita di eliminazione della furosemide è aumentata nei pazienti con compromissione della funzione renale, mentre risulta inalterata nei pazienti con malattia epatica. Bumetanide e torasemide, al contrario, sono metabolizzate soprattutto dal fegato, così che l’emivita di eliminazione di questi farmaci risulta prolungata in corso di malattia epatica ma non in corso di malattia renale. Tutti i diuretici dell’ansa eccetto la torasemide sono disponibili come formulazioni orali o iniettabili.

Usi terapeutici:

·         Edema polmonare acuto (è l’impiego principale, in quanto il rapido aumento della capacitanza venosa, insieme a una natriuresi immediata, riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro e perciò determina un rapido miglioramento dell’edema polmonare)

·         Scompenso cardiaco cronico (per ridurre la congestione venosa e polmonare)

·         Ipertensione arteriosa (anche se per la loro breve emivita sono meno adatti dei diuretici tiazidici)

·         Edema associato a sindrome nefrosica (molto spesso sono gli unici farmaci in grado di ridurlo) e/o ad insufficienza renale cronica e/o a cirrosi

·         Ipercalcemia (aumentano l’escrezione di calcio ma devono essere somministrati assieme ad una soluzione salina isotonica per prevenire l’ipovolemia)

·         Avvelenamento da alogeni

Effetti collaterali:

·         Iponatriemia e/o ipovolemia (fino al collasso circolatorio)

·         Alcalosi ipocloremica (per aumentata escrezione di H⁺ e Cl^-)

·         Ipokaliemia ed aritmie (per aumentata escrezione di K⁺)

·         Ipomagnesemia (per aumentata escrezione di Mg²⁺; aumenta il rischio di aritmie) ed ipocalcemia (per aumentata escrezione di Ca²⁺; aumenta il rischio di tetania e peggiora un eventuale quadro osteopenico in donne dopo la menopausa)

·         Ototossicità (ronzii, vertigini, sordità, senso di pienezza nelle orecchie e disturbi dell’udito) spesso reversibile (per alterazioni endolinfatiche)

·         Iperglicemia ed iperuricemia

·         Aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL e trigliceridi e riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo HDL

·         Eruzioni cutanee, fotosensibilità, parestesie, mielodepressione e disturbi gastrointestinali

·         Interazioni farmacologiche

o   Aminoglicosidi, cisplatino, carboplatino, vancomicina e altri (effetto sinergico nel determinare ototossicità)

o   Anticoagulanti (aumento dell’attività anticoagulante)

o   Glicosidi digitalici (aumento delle aritmie)

o   Litio (aumentano la concentrazione plasmatica di litio e quindi la tossicità che ne deriva)

o   Sulfaniluree (aumento della glicemia)

o   FANS (riduzione dell’effetto diuretico e aumento della tossicità da salicilati)

o   Diuretici tiazidici (sinergismo nell’attività diuretica)

o   Probenecid (riduzione dell’effetto diuretico)

Diuretici tiazidici o simil-tiazidici (tiazidici come clorotiazide, idroclorotiazide e idroflumetiazide; simil-tiazidici come indapamide, clortalidone e metolazone)

Si tratta di sulfonamidi (agiscono quindi anche, in parte, sull’anidrasi carbonica) che agiscono da inibitori del simporto Na⁺-Cl^- a livello del tubulo contorto distale con potenza intermedia (maggiore dei farmaci che agiscono sul tubulo prossimale ma minore di quelli che agiscono sull’ansa di Henle, in quanto a livello del tubulo distale il 90% dell’acqua è già stata riassorbita). A questo livello, l’ATPasi Na⁺-K⁺ sita sulla membrana basolaterale, crea un gradiente di concentrazione che attiva il simporto Na⁺-Cl^- presente sulla membrana luminale (quindi nella cellula entra sia sodio che cloro).

L’utilizzo di un diuretico tiazidico o simil-tiazidico quindi determina:

·         Aumento dell’escrezione di Na⁺ e Cl^-

·         Ridotta escrezione di Ca²⁺ (perché aumentano il riassorbimento di Ca²⁺)

·         Aumento dell’escrezione di HCO₃^- e fosfati (i tiazidici che hanno anche azione inibitoria sull’anidrasi carbonica)

·         Aumento dell’escrezione di K⁺ e H⁺

·         Aumento dell’escrezione di acido urico in fase acuta e riduzione della sua escrezione in caso di somministrazione cronica

Usi terapeutici:

·         Edema associato a patologie cardiache (insufficienza cardiaca congestizia), epatiche (cirrosi) e renali (sindrome nefrosica, insufficienza renale cronica e glomerulo nefrite acuta)

·         Ipertensione arteriosa (sono molto usati sia da soli che in associazione con altri antipertensivi in quanto sono poco costosi, ben tollerati, possono essere somministrati una volta al giorno e presentano poche controindicazioni; hanno inoltre effetti additivi quando associati ad altre classi di antipertensivi; per questo sono la migliore terapia iniziale per l’ipertensione non complicata)

·         Nefrolitiasi da calcio e osteoporosi (perché riducono l’escrezione urinaria di Ca²⁺)

·         Diabete insipido nefrogeno (sono fondamentali in questo caso perché riducono il volume urinario fino al 50%; sebbene possa apparire contradditorio trattare una malattia da eccesso di volume urinario con un diuretico, va ricordato che i tiazidici riducono l’abilità del rene di eliminare acqua libera; essi agiscono aumentando il riassorbimento tubulare prossimale dell’acqua, secondario alla contrazione di volume, e bloccando l’abilità del tubulo contorto distale di diluire l’urina)

·         Intossicazioni da alogeni (come ad esempio Br^-, in quanto alcuni alogenuri vengono escreti attraverso processi renali simili a quelli per il Cl^-)

Effetti collaterali:

·         Anomalie del bilancio idrosalino (iponatriemia, ipotensione, ipokaliemia, ipercalcemia, alcalosi metabolica, ipomagnesemia e iper/ipouricemia)

·         Riduzione della tolleranza al glucosio (forse legata all’ipokaliemia, in quanto questa non si manifesta se si somministra K⁺)

·         Alterazioni del profilo lipidico (aumento LDL e trigliceridi)

·         Raramente sintomi centrali (vertigini, cefalea), gastroenterici (nausea, vomito) e disfunzioni sessuali (la disfunzione erettile è più elevata rispetto a quella che si verifica con gli altri antipertensivi ma comunque a livelli accettabili)

·         Interazioni farmacologiche

o   Possono ridurre gli effetti di uricosurici, sulfaniluree, insulina, anticoagulanti

o   Possono aumentare gli effetti dei diuretici dell’ansa, del litio, dei glicosidi digitalici, di alcuni anestetici e della vitamina D

o   I FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici

o   Chinidina + tiazidici possono causare torsioni di punta potenzialmente mortali

Diuretici risparmiatori di potassio (inibitori dei canali ENaC come amiloride e triamterene; antagonisti del recettore dell’aldosterone come spironolattone ed eplerenone)

Diuretici a debole azione che agiscono a livello del dotto collettore (sito finale di riassorbimento di NaCl, sito d’azione dei mineralcorticoidi, sito principale di secrezione del potassio, sito responsabile della concentrazione finale di sodio nelle urine). Le cellule dei dotti collettori (e dell’ultima porzione del tubulo distale) presentano canali per il Na⁺ sulla membrana luminale, canale che permette quindi il passaggio di sodio dal lume alla cellula (lo ione è spinto dal gradiente elettrochimico creato dalla pompa del Na⁺ basolaterale, la quale estrude sodio dalla cellula verso l’interstizio), con la formazione di una differenza di potenziale trans epiteliale negativa che costituisce la forza trainante per la secrezione nel lume di K⁺ (mediante gli specifici canali ROMK) e di H⁺ (mediante cellule intercalate di tipo A). Questo meccanismo spiega anche il motivo per il quale i diuretici precedentemente analizzati (inibitori dell’anidrasi carbonica, diuretici dell’ansa e diuretici tiazidici) determinano un aumento dell’escrezione di K⁺ e di H⁺ nel lume tubulare; facendo aumentare il rilascio di Na⁺ nell’ultima porzione del tubulo distale e nel dotto collettore infatti, questi diuretici aumentano la differenza di potenziale mediante la quale vengono estrusi ioni potassio e idrogenioni. Inoltre, l’escrezione di potassio ed idrogeno, è incrementata dall’attivazione della via metabolica renina-angiotensina-aldosterone da parte degli stessi diuretici (l’aldosterone aumenta la sintesi di canali ENaC e quindi determina un maggior riassorbimento sodico e un ulteriore aumento della differenza di potenziale)

I diuretici risparmiatori di potassio di dividono in

·         Inibitori dei canali Enac à amiloride e triamterene si legano a questi canali (che sono invece iperattivi nella sindrome di Liddle) e li inibiscono. Questa inibizione riduce il voltaggio trans epiteliale negativo verso il lume (in quanto riduce il riassorbimento di Na⁺) e quindi riduce la velocità di escrezione dei cationi (K⁺, H⁺, Ca²⁺ e Mg²⁺)

o   Usi terapeutici: sindrome di Liddle; ipertensione (in associazione con diuretici dell’ansa o tiazidici dei quali controbilancia inoltre l’escrezione di potassio); fibrosi cistica (l’amiloride blocca il riassorbimento di sodio dalla superficie delle cellule epiteliali delle vie aeree e quindi aumenta l’idratazione delle secrezioni respiratorie migliorando la clearance mucocigliare)

o   Effetti collaterali: iperkaliemia (potenzialmente fatale); megaloblastosi da deficit di acido folico (indotto dal triamterene); fotosensibilizzazione; ridotta tolleranza al glucosio; nausea; vomito; diarrea; cefalea; vertigini

·         Antagonisti del recettore dell’aldosterone à spironolattone e eplerenone inibiscono competitivamente il legame dell’aldosterone al suo recettore. Gli effetti sono simili a quelli degli inibitori dei canali ENaC, ma l’efficacia clinica di questi farmaci è in funzione dei livelli endogeni di aldosterone (quanto più elevati sono i livelli di aldosterone tanto più sono efficaci)

o   Usi terapeutici: trattamento dell’ipertensione e dell’edema (in associazione con tiazidici o diuretici dell’ansa, dei quali riducono l’escrezione di potassio); trattamento dell’iperaldosteronismo primario (adenoma corticosurrenalico o malattia di Cushing oppure iperplasia surrenale bilaterale) e dell’iperaldosteronismo secondario; cirrosi epatica (lo spironolattone è il diuretico d’elezione in questi pazienti)

o   Effetti collaterali: iperkaliemia; sonnolenza; letargia; cefalea; eruzioni cutanee; diarrea; gastrite; ulcere peptiche (sono controindicati in pazienti con ulcera peptica); disfunzioni sessuali (lo spironolattone ha affinità anche per i recettori di altri steroidi come androgeni e progesterone e può causare ginecomastia, impotenza, riduzione della libido, irsutismo ed alterazioni del ciclo mestruale); possibile correlazione con l’aumento del rischio di carcinoma della mammella (meccanismo sconosciuto)