Chemioterapia antineoplastica tradizionale

Agenti alchilanti

In soluzione i farmaci alchilanti tautomerizzano e liberano un Cl^-. Con la liberazione di un anione, i farmaci alchilanti assumono carica positiva e divengono instabili, cercando di reagire con gruppi nucleofili (NH, SH e OH) carichi negativamente. Nel momento in cui viene legato un gruppo nucleofilo di una base azotata, si possono verificare modificazioni a carico del DNA come: appaiamento errato fra basi; apertura dell’anello purinico (depurinizzazione); distaccamento dell’intero nucleotide. Tutte queste modificazioni determinano la morte della cellula.

I meccanismi alla base della resistenza comprendono l’aumentata capacità di riparazione del DNA e l’aumento di target alternativi (il GSH, glutatione, lega i composti carichi positivamente, come i farmaci alchilanti tautomerizzati, e non permette il loro legame con le basi). Quest’ultimo meccanismo è stato studiato per cercare di revertire la farmaco-resistenza: farmaci come il misonidazolo sono in grado (in vitro ma purtroppo non in vivo) di provocare una deplezione di GSH e, quindi, di ridurre i meccanismi difensivi cellulari.

Per cercare di ridurre gli effetti collaterali si è cercato di somministrare questi farmaci in associazione a molecole “guida” come ad esempio alcuni ormoni (in modo da poter ridurre le dosi). Si è cercato quindi di sperimentare l’estramustina fosfato, una mostarda azotata legata ad estradiolo per la cura del carcinoma prostatico. Il farmaco tuttavia presentava un legame troppo forte all’ormone, per cui, per ottenere effetti sufficienti, bisognava somministrare dosi molto alte del composto (quindi senza il vantaggio di minor tossicità)

Tra i vari agenti alchilanti vanno ricordati

·         Mostarde azotate: sono state sviluppate a partire dall’evidenza che le mostarde solforate (gas vescicante) causassero ustioni a livello della cute, degli occhi, dei polmoni e delle mucose e, in seguito a esposizione massiva, aplasia del midollo osseo e del tessuto linfoide e ulcerazioni del tratto gastrointestinale (i primi tentativi con l’applicazione topica di mostarde solforate portarono a regressione di tumori del pene; successivamente, Goodman e Gilman studiarono gli effetti delle mostarde azotate)

o   Melfalan à somministrato per via orale, è escreto per via fecale e urinaria. Può essere anche somministrato intraperitonealmente (ad esempio in caso di ascite neoplastica). Ha un forte potere cancerogenico (l’1% dei pazienti trattati sviluppa leucemie) ma è comunque utilizzato, soprattutto per mieloma multiplo e carcinoma ovarico (sono tumori che in ogni caso porterebbero a morte il paziente, per cui bisogna accettare il rischio leucemico)

o   Clorambucile à somministrato per via orale, è escreto con le urine. È spesso utilizzato nei bambini, in quanto presenta minor tossicità di altri composti. Il suo utilizzo è rappresentato quasi esclusivamente dalla leucemia linfocitica cronica (ma anche mielomi e linfomi)

o   Ciclofosfamide à è il farmaco più utilizzato tra le mostarde azotate. Si tratta di un pro farmaco che deve essere attivato mediante metabolismo epatico (può interagire con altri farmaci metabolizzati a livello epatico; è inoltre inutile da somministrare in caso di insufficienza epatica, in quanto non verrebbe attivato). Mediante metabolismo epatico si forma fosforamide (la mostarda attiva) ed acroleina (se no si forma significa che il farmaco non è stato attivato), composto tossico che può (può essere liberato anche dalla eccessiva combustione di olio) determinare la comparsa di cistite emorragica (condizione precancerogena). Per inattivare l’acroleina può essere utilizzato, in co-somministrazione, il mesna 

o   Ifosfamide à analogo della ciclofosfamide, è più attiva (in quanto presenta due vie di attivazione), ma anche più tossica (in quanto presenta due metaboliti tossici, l’acroleina e la cloro acetaldeide, composto neurotossico)

o   Glufosfamide à farmaco in studio (si studia su tumori poco trattabili come il carcinoma del pancreas) associato a glucosio (per stimolare l’uptake cellulare del farmaco e quindi poter ridurre le dosi)

o   Mafosfamide à farmaco ancora in fase di studio che non necessita dell’attivazione epatica. Presenterebbe il vantaggio di non provocare la formazione di acroleina ed inoltre potrebbe essere somministrato anche a pazienti con insufficienza epatica (farmaco molto interessante)

·         Triazeni

o   Dacarbazina à pro farmaco che deve essere attivato a livello microsomiale epatico. Induce nausea e vomito in oltre il 90% dei pazienti ed è utilizzata soprattutto per il trattamento del melanoma

o   Temozolomide à simile alla decarbazina, non è metabolizzata a livello epatico ed è somministrata per os. Per la sua buona penetrazione a livello del SNC (prima dell’avvento della temozolomide gli unici farmaci usati con scarsi effetti, a livello cerebrale erano le nitrosuree) è il farmaco più utilizzato (in associazione alla radioterapia) nei pazienti con glioma maligno e nel trattamento dell’astrocitoma. Presenta effetti collaterali gastrointestinali ben controllati dalla terapia antiemetica

·         Nitrosuree (es carmustina e lomustina)

o   Essendo liposolubili si utilizzano (anche se i risultati non sono il massimo) nei brain tumor. Provocano grave mielodepressione

·         Alchil solfonati (es busulfano)

o    Non sono più utilizzati in quanto presentano molti effetti collaterali e scarsi effetti farmacologici

·         Complessi di coordinazione del platino

o   Cisplatino à scoperto in seguito all’evidenza che, ponendo elettrodi di platino in coltura di E. coli e facendo correre una corrente, si verificava lisi cellulare, questo farmaco è somministrato per via endovenosa, si distribuisce molto bene ai tessuti (ma non nel SNC) e viene escreto con le urine. Il problema maggiore che accompagna il trattamento con cisplatino è la nefrotossicità (usato nel cancro ovarico, del testa-collo, della vescica, dell’esofago, del polmone e del colon)

o   Carboplatino à stesso spettro d’azione del cisplatino, presenta minor nefrotossicità ma maggior mielotossicità (può essere utilizzato nella terapia associata al trapianto di midollo)

o   Oxaliplatino à presenta un più ampio spettro d’azione del cisplatino ma minore nefrotossicità (usato soprattutto nel cancro del colon-retto)

Antimetaboliti

Si tratta di analoghi sintetici di componenti cellulari normali implicati nella sintesi del DNA (danno tossicità midollare e gastroenterica)

·         Analoghi dell’acido folico

o   Metotrexato à agisce legandosi alla diidrofolato reduttasi ed inibendola (in questo modo non si può convertire il diidrofolato in tetraidrofolato), impedendo quindi la sintesi di purine (agisce in modo analogo al trimetoprim ma con affinità anche per la diidrofolato reduttasi cellulare). È un farmaco vecchio ma molto efficace, usato in molti tipi di neoplasie ed anche (a dosaggi molto inferiori) nelle malattie autoimmuni

o   Alimta à nuovo farmaco, inibisce molti enzimi importanti per la sintesi dell’acido folinico e quindi delle basi. Svolge un’importante ruolo nella cura di vari tumori (come per esempio quello del pancreas; è uno dei pochi farmaci attivi contro questo tumore), soprattutto del mesotelioma pleurico (in passato non c’era alcuna cura contro questo tumore). Come effetto collaterale provoca marcata mielosoppressione

·         Analoghi delle purine

o   La 6-mercaptopurina (6-MP) e le 6-tioguanina (6-TG) sono pro farmaci approvati nelle leucemie umane e agiscono da analoghi delle purine naturali ipoxantina e guanina. La 6-MP e la 6-TG sono eccellenti substrati per l’ipoxantina guanina fosforibosil transferasi (HGPRT), enzima in grado di attivarli (normalmente è responsabile del recupero delle purine). La tossicità è prevalentemente midollare ed a carico del gastroenterico (nausea, vomito e diarrea)

·         Analoghi delle pirimidine

o   5-fluorouracile (5-FU) è un pro farmaco che, una volta attivato, agisce inibendo l’enzima timidi lato sintasi. In questo modo la cellula non riesce più a produrre desossiribonucleotidi contenenti timina e la sintesi del DNA si arresta. Un pro farmaco del 5-FU è la capecitabina, farmaco somministrato per via orale e trasformato in 5-FU ad opera dell’enzima timidina fosforilasi. Poiché l’enzima timidina fosforilasi è presente in grandi quantità nelle cellule tumorali murine e meno nelle cellule murine sane, si pensava quindi che con questo farmaco si potesse agire in modo specifico anche sulle cellule tumorali umane. Purtroppo nell’uomo non è stata dimostrata questa evidenza (il farmaco si continua a dare perché molto comodo da somministrare oralmente)

o   Gemcitabina è un analogo della deossicitidina di recente introduzione utilizzato per il cancro del pancreas (è uno dei pochi farmaci attivi contro il tumore del pancreas), della vescica, dell’ovaio e del polmone (non a piccole cellule e non squamo cellulare). È un pro farmaco strutturalmente simile alla citosina che, una volta attivato, inibisce molti processi necessari per la sintesi ed il riparo del DNA. È relativamente poco tossico (la maggior tossicità è data dalla mielosoppressione)

Derivati delle piante

·         Alcaloidi della vinca

o   Vinblastina, vincristina e vinorelbina agiscono come inibitori del fuso mitotico (si legano alla tubulina e determinano un arresto in metafase) e sono utilizzati per il trattamento di tumori ematologici, della mammella e del polmone. Vinblastina e vincristina presentano neurotossicità  (interagendo la tubulina presente a livello degli assoni), mentre questa non è presente somministrando vinorelbina (analogo semisintetico dela vinblastina con capacità di non interferire con la tubulina assonale). Tutti questi farmaci provocano mielosoppressione e sono soggetti a resistenza in caso di overespressione della glicoproteina P o in caso di mutazioni della tubulina

·         Taxani

o   Paclitaxel e docetaxel sono derivati della corteccia del tasso (taxani) in grado di legare la tubulina e promuovere l’iperstabilizzazione (promuovono, invece che inibire come gli alcaloidi della vinca, la formazione dei microtubuli) dei microtubuli (le cellule rimangono “congelate” in metafase). I meccanismi alla base della resistenza comprendono anche in questo caso l’overespressione della glicoproteina P

§  Abraxane è il primo nano farmaco tumorale contenente nano particelle di paclitaxel legate ad albumina sierica umana. Il legame con l’albumina facilita il passaggio del farmaco attraverso le cellule endoteliali consentendo di ridurre le dosi somministrate (e quindi la tossicità). È utilizzato per il tumore metastatico della mammella e per il tumore del pancreas (in 2° linea perché molto costoso)

§  Cabazitaxel è un taxano semisintetico con scarsa affinità per la glicoproteina P. Viene utilizzato nel trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente ai taxani tradizionali (per l’overespressione della glicoproteina P)

o   Inibitori delle topoisomerasi

§   Farmaci inibitori della topoisomerasi I come le camptotecine (irinotecano) e farmaci  inibitori della topoisomerasi II (come etoposide e teniposide, derivati da estratti di mandragola) non consentono la corretta replicazione del DNA e sono utilizzati nei tumori del colon-retto e nei tumori polmonari. Provocano tossicità importante. Un farmaco interessante (ancora in fase di studio) è il gimatecan (camptotecina), un inibitore della topoisomerasi I in grado di attraversare la barriera ematoencefalica ed agire sui gliomi

Antibiotici

·         Antracicline

o   Daunorubicina e idarubicina agiscono soprattutto nei tumori del sangue, doxorubina ed epirubicina agiscono invece meglio sui tumori solidi. Sono il fiore all’occhiello della ricerca italiana (ditta Carlo Erba) ed agiscono con tre meccanismi principali: intercalanti del DNA, rottura del DNA tramite creazione di ROS e rottura del DNA mediante inibizione della topoisomerasi II. Daunorubicina e doxarubina sono limitate dal rischio cardiotossico irreversibile (sopra i 550mg/m²), epirubicina e idarubicina (quest’ultima è l’unica somministrabile anche per os, le altre tutte endovena) sono invece meno cardiotossiche (ma comunque lo sono anche queste)

·         Bleomicina

o   È in grado di provocare la rottura del DNA mediante la formazione di radicali liberi. Nel 10% dei casi si manifesta tossicità polmonare (perché negli alveoli manca la bleomicina idrolasi, l’enzima inattivante il farmaco) con una mortalità dell’1%

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Altre molecole

·         Molte sostanze estratte dal mare sono utili nella cura tumorale , tra queste yondelis, estratto da una spugna, inibisce la trascrizione di geni fondamentali per la replicazione e di altri geni fondamentali per la riparazione del danno (è quindi utile in quei tumori che presentano resistenze a causa di un aumento della capacità riparativa). È approvato per il trattamento di liposarcomi e leiomiosarcomi