Antistaminici (anti H1)

L’istamina è un’amina biogena sintetizzata per decarbossilazione dell’amminoacido istidina da parte dell’enzima L-istidina decarbossilasi. Il sito principale di accumulo dell’istamina in molti tessuti è il mastocita; nel sangue è il basofilo. Queste cellule sintetizzano l’istamina e la accumulano in granuli secretori. Dopo il suo rilascio dai granuli di deposito come risultato dell’interazione dell’antigene con le IgE sulla superficie dei mastociti e dei basofili, l’istamina svolge le proprie funzioni agendo su quattro recettori metabotropi:

·         Recettori H1 à questi recettori sono situati prevalentemente a livello della muscolatura liscia delle vie respiratorie, delle terminazioni nervose e dell’endotelio. Il legame dell’istamina con H1 svolge un ruolo centrale nelle risposte di ipersensibilità immediata ed allergiche, provocando vasodilatazione dei vasi di piccolo calibro (indotte dal rilascio di NO), incremento della permeabilità capillare (determinando la contrazione delle cellule endoteliali si allargano le tight junction), bronco costrizione (determinando contrazione della muscolatura liscia soprattutto nei pazienti con asma bronchiale o altre patologie polmonari, mentre tale effetto è meno pronunciato in individui sani), prurito e dolore (sensibilizzando le terminazioni nervose), aumento dellle secrezioni mucose, calore ed arrossamento della cute. I recettori H1 hanno alta affinità per l’istamina, provocando reazioni a rapida insorgenza ma di breve durata; di conseguenza, i farmaci antagonisti di questi recettori contrastano efficacemente le risposte che si verificano a basse concentrazioni di istamina, ma attenuano solamente la fase iniziale delle risposte più intense indotte da concentrazioni elevate di amina

·         Recettori H2 à questi recettori sono presenti prevalentemente a livello delle cellule parietali gastriche e nei cardiomiociti. A livello gastrico, la loro stimolazione determina la secrezione di HCl; a livello cardiaco invece si verificano lievi effetto inotropo e cronotropo positivi. L’azione mediata da questi recettori ha un’insorgenza più lenta ma una durata maggiore rispetto a quella mediata dalla stimolazione dei recettori H1

·         Recettori H3 à presenti soprattutto a livello del SNC (e soprattutto a livello ipotalamico), modulano la sintesi ed il rilascio di istamina in questa sede (agisce infatti come neurotrasmettitore)

·         Recettori H4 à questi recettori sono i meno studiati; sembrano avere un ruolo a livello del sistema immunitario, dal momento che sono presenti soprattutto a livello di intestino, milza, timo e cellule immunitarie attive

L’istamina svolge anche un ruolo a lungo termine (2-8 ore), provocando il reclutamento dei macrofagi ed interferendo con il controllo del ritmo circadiano, dell’appetito, dell’attenzione, della memoria e del ciclo sonno-veglia.

Tutti gli “antagonisti” per il recettore H1 disponibili sono in realtà agonisti inversi che riducono l’attività costitutiva del recettore e competono con l’istamina. Mentre il legame al recettore dell’istamina riduce un cambiamento conformazionale completo, gli antistaminici generano una conformazione inattiva.

Gli antagonisti dei recettori H1 hanno una precisa collocazione nel trattamento sintomatico di varie reazioni di ipersensibilità immediata. In particolare, gli antagonisti H1 sono particolarmente utili nel trattamento di sindromi allergiche acute che si presentano con rinite, orticaria e congiuntivite (febbre da fieno), in cui questi farmaci hanno effetto benefico su starnuti, rinorrea e prurito degli occhi, del naso e della gola. Molti pazienti rispondono bene al trattamento, soprattutto all’inizio della stagione dove il livello dei pollini è basso; tuttavia, questi farmaci sono meno efficaci quando gli allergeni sono più abbondanti, l’esposizione è prolungata e la congestione nasale è rilevante. Gli antagonisti sono utili anche nel trattamento del prurito (dermatite atopica e da contatto), sebbene i corticosteroidi per uso topico siano più efficaci. Inoltre, le proprietà centrali di alcune di queste classi di composti sono utilizzate a scopo terapeutico nella cura della cinetosi e per la sedazione

Si distinguono antagonisti H1

·         Di prima generazione (prometazina, idrossizina, ciclizina, dimenidrinato)

o   Si tratta di molecole lipofile, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, che presentano caratteristiche molto simili all’istamina ed alta affinità per i recettori muscarinici dell’acetilcolina. A causa del coinvolgimento del SNC, l’effetto collaterale più frequente di questi farmaci è rappresentato dalla sedazione (motivo per il quale sono stati sviluppati gli antagonisti di seconda generazione). Gli effetti sul sistema colinergico possono talvolta essere sfruttati, farmaci come la prometazina vengono infatti utilizzati come blandi sedativi. Poiché l’istamina agisce anche a livello dei centri del vomito, farmaci come il dimenidrinato vengono utilizzati per il trattamento dei casi meno gravi di cinetosi (il trattamento dei casi più gravi è invece effettuato mediante l’antagonista muscarinico scopolamina)

·         Di seconda generazione (cetirizina, levocetirizina, ebastina, fexofenadina)

o   Si tratta di molecole dotate di minor lipofilia (l’effetto sedativo è minore o assente), lunga emivita e rapida azione. Ad eccezione della fexofenadina, si tratta di pro farmaci i cui precursori, accumulandosi, possono risultare cardiotossici (interferendo con l’apertura dei canali del potassio rallentano la ripolarizzazione e prolungano il QT)